Antiseizure drugs 抗癲癇藥物
癲癇 (epilpsy，中樞神經系統疾病)：
癲癇是相當常見的精神疾病。大約每100~200人中就有一人罹患癲癇。
縱觀歷史，許多名人也都是癲癇患者。羅馬凱薩大帝、法蘭西皇帝拿破崙
、作曲者韓德爾...等。
1.癲癇是複雜的症候群(heterogeneous symptom complex)，為慢性疾病
(chronic disorder)，
會長期性的重複發作(recurrent seizure)。
2.發作(seizure)癲癇是由於大腦內神經元不正常的放電(abnormal discharge)，
而引起有限度
(finite)的大腦功能障礙(brain dysfunction)。
3.癲癇產生的原因：
a. 所有神經疾病(neurologic disease)都包含在內，從感染到腫瘤(neoplasm)，
此外還有頭
部損傷。
b. 先天遺傳影響(heredity)
4. 繼中風後，第二大常見的神經異常的現象(neurologic disorder)
5. 原發的放電部位及其擴散的範圍，是決定發作時症狀的主要因素：
a. 於大腦皮層 → 驚厥(convulsion)
b. 於下視丘 →週邊神經的症狀
c. 於上腦幹的網狀組織 → 意識喪失(loss of consciousness)
d. 於腦邊緣系統 → 精神以及情緒上的改變
癲癇發作的分類：
1. 局部性發作(partial seizure)
(1)單純性局部發作(simple partial seizure；Jacksonian or focal seizure)
(2)複雜性局部發作(complex partial seizure)
(3)局部發作後續發全身性發作(partial seizure secondarily generalized)
2. 泛發性發作(generalized seizure)
(1)僵直陣攣發作tonic-clonic(grand mal) seizure(大發作)
(2)失神發作absence(petit mal) seizure(小發作)
(3)強直性發作(tonic seizure)
(4)失張力發作(atonic seizure)
(5)陣攣性和肌肉陣攣性發作(clonic and myoclonic seizure)
※嬰幼兒痙攣(infantile spasm)：是一種癲癇症候群，不當作一個類型，嬰幼兒有
可能因為發燒等身體不適而產生類似癲癇的現象。這是種癲癇所產生的症狀，而非
特殊類型的癲癇。
Infantile spasms 是指小孩在嬰兒時期會產生不明原因的癲癇，發燒後產生顫抖的
現象。這是種癲癇所產生的症狀，而非特殊類型的癲癇。
1. 局部性發作（Partial Seizures）
這一類型的發作只有腦部的某一小區域發生不正常的放電。但有時候局部性的發作會
擴展至整個腦部。有兩種形式的局部發作：
a. 單純性發作Simple partial seizures (也叫做傑克森尼發作 或局部發作
“Jacksonian” or “ focal” seizures)－仍有知覺的短暫性發作。這一類癲癇
的人通常會看見，聽見或是聞到某些奇怪的的東西。只有部分的人會有抽慉的現象發生。
b. 複雜性發作Complex partial (psychomotor) seizures－發作的時候意識的狀態會有
所改變，但不會失神。患者可能會聽見或看見東西或是有些回憶浮上心頭。某些似曾相
似的感覺也可能會發生。
2. 泛發性發作（Generalized seizures）
大腦兩側的神經細胞不可控制的亂放電。這是最常見的癲癇型態。這種發作起始於腦部
某一區，接著向四面八方橫掃整個大腦。發作會使肌肉痙攣抽慉，失去意識。這一類型
的癲癇患者不記得自己發作過。 有幾種不同形式的泛發性發作：
a. 僵直陣攣發作Tonic-clonic (“grand mal”) seizure－兩側大腦半球的神經細胞
大規模的亂放電時，便會發生強直陣攣發作。身體變的僵硬，不停抽動。
“Tonic-clonic”意指僵直而猛烈的。“Grand mal” 則指極嚴重的病症。
b. 失神發作Absence (“petit mal”) seizure－這種發作並不會有抽慉的情形發生。
然而，一個人可能變得對周遭一切失去知覺，兩眼空洞像死魚一般瞪著。這種情形大約
會持續5-30秒。失神型發作比較嚴重的是兒童在發作後頭腦有逐漸遲鈍的現象，此稱之為
Lennox-Gastaut綜合症狀，顯示了腦組織中神經細胞因過度的興奮產生退化的
(degeneration)現象。
c. 肌抽躍發作Myoclonic seizure－這一類型的發作涉及大腦運動皮質區，因此會導致
身體某部位抽痛痙攣。
d. 失張力發作Atonic seizure－這一類型的發作其特徵是會失去肌肉張力，發病的人因此
而摔跤跌倒。
e. 癲癇重積狀態Status epilepticus－這一類型的發作其特徵是癲癇一次又一次的長時間
發作，而且兩次發作之間病人無法恢復意識。這種情形需要緊急送醫處理。一般而言，SE
為次數頻繁或持續長久的癲癇發作，較科學而量化的定義則為：持續的癲癇發作，時間長
達30分鐘或更長；或者二或多次併有意識不清的癲癇發作，在二次發作之間，病患沒有恢
復其發作前的意識狀態。引起全身性的缺氧、酸中毒、體溫上升、循環衰竭、以及腎功能
的停頓。
◆ 癲癇的類型不能由人體發生的臨床症狀來判斷，而是由腦波圖判定。
A 正常人(Normal finding)：左右腦都沒有不正常放電
B 局部性發作(Partial Seizure)： 只有大腦左半球的額葉和顳葉有些許的放電。
C 泛發性僵直陣攣發作(Generalized tonic-clonic seizure)：大腦左右半球的額葉、顳葉
和枕葉都有持續放電的現象。
D 泛發性失神發作(Generalized absence seizure)：大腦左右半球的額葉、顳葉和枕葉
都有持續放電。
Therapeutic overview
History 1. potassium bromide (In 1857, Sir Charles Locock)
2. phenobarbital (in 1912)
3. phenytoin (in 1938)
Drug Development for Epilepsy 1. threshold pentylenetetrazol clonic seizures
in mice or rats or mutant mice
2. maximal electroshock test (MES) ※MES(maximal electroshock test)電休克法：
為一種誘發動物產生痙攣的方法，可誘發動物產生強直性伸張(tonic extensor phase)，
是屬於大發作型的癲癇。
老師的講義在這邊有提到，A fraction of the epileptic population is resistant to all
available drugs due to increased expression of the multidrug transporter
P-glycoprotein 170, a product of the ABCB1 gene~癲癇治療失敗可能源自基因。
對於小孩來說，有些嚴重的seizure是和漸進性的腦損傷有關且難以治療；對於成年人來說
有些嚴重的seizure是難以用藥物控制的，這時就要依賴手術的治療。但手術的治療有時也
未必成功，如迷走神經刺激術治療。
Mechanism of action of antiseizure drugs抗顛癇藥的作用機轉
作用機制<增加抑制、減少刺激>
→增強GABA(抑制性)的的功能(GABAergic)。
(因為顛癇發作時腦神經細胞處於一種不正常放電狀態，若以GABA受體的致效劑(尤其
GABAA receptors )可以有效治療數種)
→抑制興奮性胺基酸glutamate的神經活性
(相對於提升GABA活性，若使用興奮性胺基酸受體節抗劑(尤其NMDA受體拮抗劑)，
可降低神經興奮而降低顛癇的傳送速率。而達到治療效果)
→改變細胞膜上的離子通道特性。
(藉以抑制細胞膜過高的去極化現象，而達到治療效果)
這些藥物能有效降低發作，能夠阻斷病症灶的電位開始變化，也能預防不正常電位擴散到
鄰近腦部位置，一般屬於後者。治療藥物藉由不同機轉達到治療效果，包刮有阻斷罰值離
子通道(Na+或者Ca2+)，處近抑制型GABA神經脈衝或是干擾興奮型glutamate的神經傳導。
※ 四個機轉：主要針對興奮性(glutamate)的神經傳導物質，對NMDA
及AMPA receptor結合的地方給抑制掉，減少產生興奮
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