[轉載]子宮頸癌與人類乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗介紹

作者abc0 (5dy36o)

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標題[轉載]子宮頸癌與人類乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗介紹

時間Fri Aug 29 01:49:02 2008

子宮頸癌是奪去婦女性命最多的癌症之一, 在此節錄四篇關於其元兇人類乳頭狀瘤病毒(HPV)與疫苗介紹. http://www.wretch.cc/blog/TIANA1977/10085228 ■何志明　　主任陶聲洋防癌基金會今天不行動明天會後悔女性抗癌的好幫手-子宮頸癌疫苗問世子宮頸癌是威脅全球以及台灣女性最常見的癌症之一，同時也是台灣婦女常見的死亡原因。知名藝人傅娟罹患子宮頸癌前期、梅豔芳與一碗麵故事的吳媽媽等罹患子宮頸癌去世的消息，引發社會大眾特別是廣大女性關注女性癌症。根據統計顯示：台灣每年約有2,800名子宮頸癌新增病例，等於每天有7-8名女性罹患子宮頸癌！各個年齡層的女性都有可能發生子宮頸癌，加上性行為的年齡逐年降低，子宮頸癌對於年輕一代的的威脅越來越明顯。『子宮頸抹片』推展已具成效，應持續努力「六分鍾護一生」是衛生署鼓勵婦女勇於接受抹片檢查以預防子宮頸癌的衛教口訣。研究顯示，三年一次的子宮頸抹片檢查可降低60-90%的子宮頸癌發生率及死亡率；臺灣地區自民國84年開始全面推動子宮頸抹片篩檢，截至93年底，已有74%婦女曾接受檢查，子宮頸侵襲癌佔所有新發生子宮頸癌個案的比例已大降低至40%左右，顯示抹片篩檢已現成效，應持續推廣。都是HPV惹的禍？子宮頸癌是一種嚴重性，有生命危險的疾病，子宮頸癌形成的原因現今已知是因感染特定型別的人類乳突病毒（Human Papillomavirus, 簡稱HPV）而引發的。人類乳突狀病毒（HPV）是一種很普遍的病毒，有許多不同的型別，目前已知有超過200 種的型別，可以分為高危險群(最常見的型別為：第16型與第18型)、與低危險群( 常見的型別為：第6型與第11型)。人類乳突病毒(HPV)主要是藉由性行為感染。估計有性行為的人終其一生有一半以上感染過人類乳突病毒(HPV)。不論男女，只要發生生殖器接觸的性行為，就有可能感染。絕大部分會自動痊癒。只有病毒持續感染，才會演變為子宮頸癌、外陰癌、陰道癌、以及相關的癌前病變，而第6型與第 11型感染會導致生殖器周邊的疾病(例如生殖器疣，俗稱菜花)。台灣地區HPV感染流行率概況‧需做子宮頸抹片年齡群的女性:約1/5 HPV檢測呈陽性反應‧整體女性 :約1/8 HPV檢測呈陽性反應。應如何預防子宮頸癌與癌前病變呢？建議有性行為的女性，應定期接受子宮頸抹片檢查。如果子宮頸抹片檢查有異常，請務必回診並接受醫師的建議與處置。四價HPV疫苗GARDASILR 嘉喜R可以輔助預防子宮頸癌以及相關癌前病變、外陰癌癌前病變、陰道癌癌前病變和生殖器疣(菜花)。性交後出血或是不正常的出血需特別注意定期抹片一定不可少子宮頸癌前病變癌患者常常是沒有症狀的，通常要到變成了侵犯性的子宮頸癌時症狀才會顯示出來(大部份最常見的症狀是不正常的出血,或是性交後出血)。但子宮頸癌形成之前有一段潛伏變化時期，稱為子宮頸癌前期，這段形成的過程一般需要 5～10年以上的時間，但最近報告顯示有可能縮短到3～5年。在這段時間內，子宮頸抹片檢查可以相當有效的偵測到這些異常的細胞，所以如果能在此階段經由子宮頸抹片檢查，探查得知有此一病變，則治癒率幾乎是百分之百，而且治療方法也很簡單。所以子宮頸癌的預防工作，首重子宮頸癌的防癌抹片篩檢，定期的子宮頸抹片檢查可避免大多數侵犯性的子宮頸癌的發生。因此我們建議有性行為的女性，應定期接受子宮頸抹片檢查。如果結果有異常，就請務必回診並接受婦產科醫師的建議與處置。子宮頸抹片異常並不是代表罹患癌症，詳細的診斷仍須請婦產科醫師做進一步的陰道鏡檢查及切片來確認診斷。人類醫學史上的重大里程碑：四價子宮頸癌疫苗上市由於至今醫學仍缺少可以治療人類乳突病毒(HPV)感染的方法，而以往的子宮頸抹片檢查雖然是篩檢子宮頸癌前病變最好的方法，但根本預防之道應該是去預防人類乳突病毒（HPV）的感染。安全的性行為與避免多重性伴侶是避免感染人類乳突病毒(HPV)最好的方法；不過最近在世界各國都已經有人類乳突病毒 (HPV)的疫苗上市可以使用，這對民眾來說，是另一種很好的預防HPV感染的方法。目前唯一上市的疫苗是「四價人類乳突病毒疫苗(HPV)疫苗」，包含HPV第6、11、 16及18型，又稱「四價子宮頸癌疫苗」，已在美國、歐洲、亞洲等全球59個國家上市，台灣衛生署也已經於去年審核通過並在台上市。目前核准施打的年齡及對象是 12至26歲的女性。此疫苗是以生物科技製造成與HPV病毒極為相似的空殼顆粒，稱為類病毒顆粒(VLP: virus like particle)；這些類病毒顆粒是不含病毒基因 (DNA)的空外殼，能夠模擬病毒誘發抗體反應，卻不會引發HPV病毒感染或HPV相關疾病。所以並不會因為施打此疫苗而感染人類乳突病毒(HPV)。隨者四價子宮頸癌疫苗在國內核准上市，且美、澳、德、法等歐盟數國之衛生主管機關將子宮頸癌疫苗列為女性與女孩推薦施打甚至公費施打的品項，顯見此疫苗的上市，對於女性預防子宮頸癌的重要性。 http://www.cgmh.com.tw/intr/intr5/c6700/HPV%20web/Vaccine.html 四價子宮頸癌疫苗 (嘉喜R；GARDASILR) 疫苗種類預防性疫苗 (Prophylactic vaccine): 並無治療的效果四價疫苗 (HPV-6,11,16,18) 四價的HPV疫苗包含HPV 16/18的原因是因為全球的子宮頸癌病例有超過70%是由 HPV 16/18型所引起的，而四價的HPV疫苗亦包含HPV6/11型別的原因是因為生殖器疣（菜花）則有90%是由HPV 6/11型所引起的。且有35%的子宮頸癌前病變(CIN)是由HPV 6/11/16/18型所引起的。所以四價HPV疫苗可以輔助預防子宮頸癌、以及相關的癌前病變，菜花、以及陰道癌與外陰癌的癌前病變等。劑量與注射方式 0.5ml，肌肉注射施打時間第0,2及6個月 (共三劑) 副作用 HPV疫苗注射後副作用不大，主要有：(1)注射部位的疼痛、紅腫、疼癢和紅疹等； (2) 全身性副作用，如發燒、頭痛腸胃功能異常、疲倦等，但皆屬輕微至中度，大多經數天不藥而癒。少有嚴重的過敏反應。 §GARDASILR 是一種基因重組四價疫苗，可防止人類乳突病毒的感染。L1蛋白是分別以基因重組酵母菌Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5（菌株 1895）裡發酵產生，並且自行組裝成類病毒顆粒。每種型別的類病毒顆粒被純化，並吸附在含鋁佐劑（非晶形鋁的羥基磷酸硫酸鹽）上。四價人類乳突病毒類病毒顆粒疫苗是由每種人類乳突病毒型別吸附的類病毒顆粒、含鋁佐劑配方及緩衝溶液製備而成。施打子宮頸癌疫苗之禁忌症為:對疫苗的主成分，或是對賦形劑中任何一種成份過敏者。接種GARDASIL一次後明顯過敏的人，不要再次接種 GARDASIL‧已懷孕的女性，不建議接種四價HPV疫苗。雖然沒有證據顯示使用GARDASIL對生殖、懷孕或嬰兒具有不良的影響，在接種 GARDASIL期間，應該要避免懷孕。懷孕期間之預防接種如有懷孕，必須等產後才可接種疫苗‧哺餵母乳期間，可以接受疫苗接種，而接種第一劑之後才懷孕，後續劑量應等產後再繼續施打。懷孕期間如有接種疫苗，不需終止懷孕。從隨機臨床試驗中，流產率沒有增加，畸胎率也沒有增加。接種四價HPV疫苗前應注意事項在接種四價HPV疫苗前，醫師應建議有性行為的女性應定期接受子宮頸抹片檢查，超過一年沒有接受子宮頸抹片的女性應建議做子宮頸抹片檢查，如果女性拒絕接受子宮頸抹片檢查，醫師應記錄於病歷。沒有性行為的女性、接種前不需要先進行子宮頸抹片檢查。施打疫苗前，不需要先進行子宮頸HPV DNA篩檢。正在罹患子宮頸癌或癌前期的女性，不建議施打四價HPV疫苗。反而應積極治療子宮頸癌或癌前期病變。接種四價HPV疫苗並不能取代常規的子宮頸癌篩檢。接種四價HPV疫苗後，婦女仍須定期接受子宮頸抹片檢查。‧如果已經感染人類乳突病毒，接種四價HPV疫苗仍然可能提供保護。這是因為大部分的人通常不會受到四價HPV疫苗可對抗的四種型別病毒同時感染。在臨床試驗中，一些在接種四價HPV疫苗之前就已感染一種或一種以上本疫苗可對抗之型別的人，接種四價HPV疫苗仍然可以預防受到其他疫苗可對抗型別的感染。四價HPV 疫苗的預期效應應可預期降低65%~70%罹患子宮頸癌的風險，及預防罹患外陰癌與陰道癌。預期降低35%~50%子宮頸癌前期病變、陰道癌前期病變、外陰癌前期病變。預期降低 90% 生殖器疣(菜花)。預期降低 97% 人類乳突病毒 16/18 感染。造成子宮頸癌的病毒型中有30%不被四價疫苗的保護效益所涵蓋，已接受疫苗接種之女性仍可能受到四價疫苗未涵蓋之病毒型所感染。四價HPV疫苗乃用於預防而非治療。在尚未接觸過疫苗所含的人類乳突病毒型別之前，接種四價HPV疫苗可提供很好的保護。HPV疫苗無法預防由非疫苗所含人類乳突病毒型別所引起的疾病。若您已經感染了某些其他型別的人類乳突病毒，四價HPV疫苗(6/11/16/18）接種是無法預防發生因這些已感染型別所引起的疾病。如同其他任何疫苗，接種HPV疫苗可能無法完全保護所有的接種者。子宮頸癌疫苗施打，將有效降低子宮頸癌的發生從全球子宮頸癌盛行率來看，致癌型人類乳突病毒(HPV)第16、18、45、31型是造成子宮頸癌80%的主要因素；在亞洲地區，包括台灣、中國、韓國及日本，則以致癌型HPV16、18、58、52為最多。目前已有葛蘭素史克藥廠(GSK)及默沙東兩家跨國藥廠投入子宮頸癌疫苗的研發，這兩支疫苗對於造成子宮頸癌的致癌型HPV16、18 皆有保護功效。在台灣，如果全面施打預估將可減少60%-70%子宮頸癌的發生。子宮頸癌疫苗配合子宮頸抹片篩檢將會是目前預防子宮頸癌的最佳方法。幫助遠離子宮頸癌年輕女性應當更積極：四價疫苗預防+抹片定期追蹤雙管齊下相輔相成子宮頸抹片檢查是目前篩檢子宮頸癌前病變最好的方法，但根本的預防之道，應該是在尚未被人類乳突病毒感染前，就注射可預防子宮頸癌的四價HPV疫苗，施打疫苗後，目前追蹤5年多的防禦力幾乎都可達100%。而已有過性行為的人，還是可以施打此疫苗來預防感染人類乳突病毒。另外提醒千萬別抱著逃避的心態，認為沒接受子宮頸抹片檢查就沒事，一做就有事的想法，(在台灣子宮頸癌新病例中, 至少有三分之一從沒做過子宮頸抹片檢查) 或是以為施打疫苗後，就可以從此不必再做抹片檢查，這是很嚴重的錯誤觀念。施打預防性子宮頸癌疫苗和定期抹片檢查一定要兩者相輔相成，才是愛護自己，遠離子宮頸癌的積極方法。 http://www.cgmh.com.tw/intr/intr5/c6700/HPV%20web/Vaccine.html 疫苗作用介紹 GARDASIL® 適應症與注射年齡族群請依衛生署公告核准事項為準 HPV 疫苗（GARDASIL®）被指示可用於 9~26 歲之女性，以預防由 HPV 病毒型 6 、11、16 及 18 (疫苗所涵蓋之病毒型)所引起之感染以及以下疾病： ¨ 子宮頸癌 ¨ 外陰癌、陰道癌 ¨ 生殖器疣 (尖狀濕疣) 及以下之癌前病灶及分化不良的病變： ¨ 子宮頸癌前期病變 2/3 級 (CIN 2/3)； ¨ 陰道癌前期病變 2/3 級 (ValN 2/3) ¨ 外陰癌前期病變 2/3 級 (VlN 2/3) ¨ 子宮頸原位腺癌 (AIS) ¨ 子宮頸癌前期病變1 級 (CIN 1) ¨ 陰道癌前期病變 1 級 (ValN 1) ¨ 外陰癌前期病變 1 級 (VlN 1) 四價疫苗由病毒型 6, 11, 16, 18 之類病毒微粒 (VLP; virus like particle) 及晚發性病毒外殼蛋白 (L1) 所組成 20 μg HPV-6、20 μg HPV-18 40 μg HPV-11、40 μg HPV-16 225 μg Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate (一種添加於疫苗內之安全佐劑) 現階段的 HPV 疫苗可分為兩種，一是利用酵母菌基因重組技術的四價基因重組疫苗 (HPV-6、11、16、18)；另一是使用桿狀病毒技術的兩價疫苗 (HPV-16、18)，兩種 HPV 疫苗都屬於預防性疫苗，是重新組合晚發性病毒外殼蛋白 L1 的基因重組疫苗 (recombinant vaccine)。 HPV 疫苗主要結構為一個類似病毒的顆粒 (virus-like particle，VLP)，含有病毒蛋白但不含病毒DNA的空殼，與 HPV 極為類似，能夠讓身體產生免疫反應，但不會引發疾病。人體在對這些重組蛋白產生免疫反應之後，可以抵抗日後由真正病毒引起的感染。臨床前的研究數據顯示，四價 L1 VLP 疫苗的效果乃是透過引發體液免疫反應 (humoral immune responses) 的作用，藉由接種此疫苗產生抗 HPV 抗體來預防疾病。在研發 HPV 疫苗時，若是以侵襲性子宮頸癌或子宮頸原位癌做為終結點，是費時而且不道德的，因此美國藥物食品管理局疫苗及相關生物製劑資詢委員會 (FDA Vaccines and Related Biologicals Advisory Committee) 認為，一個有效的 HPV 疫苗應該至少要能抑制 CIN Ⅱ / Ⅲ 或更為嚴重的AIS (根據 FIGO 分期， CIN III 或 AIS 為第 0 期子宮頸癌)，才能確定為對子宮頸癌有預防的效果。研究結果顯示，目前市面上以 CIN II / III 為臨床試驗觀察終點的四價 HPV 疫苗 (HPV-6、11、16 及 18) 可以對抗由 HPV-16、18 引起的第 0 期子宮頸癌，功效為100％3；對抗 VIN II / III (外陰上皮內贅瘤) 或 VaIN II / III (陰道上皮內贅瘤) 的效果為 100％2；對抗 HPV-6、11、16 及 18 引發的 CIN II / III 功效為 100%3、4、5；而對抗與 HPV-6、11、16 及 18 相關的外生殖器病灶 (生殖器疣、CIN I、VaIN) 功效也高達 99%3、4、5。四價的 HPV 疫苗是目前第一支獲得認證、能夠有效預防癌症的疫苗，根據澳洲及紐西蘭核准的適應症，此疫苗用於 9~26 歲的婦女，以預防 HPV-6、11、16 及 18 引起的子宮頸癌、外陰癌、陰道癌、癌前期或分化不良的病變、生殖器疣以及感染等；此疫苗也適用於 9~15 歲的男童，以預防相關病變或癌症的發生。接種四價 HPV 疫苗前不需要作子宮頸抹片以及 HPV DNA 檢測，由於同時感染四種疫苗所含 HPV 類型 (HPV 6、11、16 或 18) 的機率非常低，因此四價 HPV 疫苗可提供對抗其餘類型相關疾病的保護作用。換句話說，疫苗接種前感染 HPV 6 的受試者仍可得到對抗由 HPV 11、16 及/或 18 引發的疾病的保護作用。但是所有有性行為的女性必須依據子宮頸抹片臨床指引，定期接受子宮頸抹片檢查以及追蹤。如果一年內沒有接受過子宮頸抹片檢查，應建議應作子宮頸抹片檢查。由於仍有 30% 的婦女有機會受到疫苗所含 HPV 類型 (HPV 6、11、16 或 18) 以外的 HPV 類型之感染，若是子宮頸抹片檢查有異常，則需再進一步作切片分析 (biopsy)、陰道鏡檢查等，以做正確診斷與治療。另一使用桿狀病毒技術的兩價疫苗 (HPV-16、18)，目前也已經完成 phase III 研究進度，現在正在歐盟申請許可中。 http://www.china-obgyn.net/Article/Class3/Class6/200509/536.html 「轉載自中國婦產科網www.china-obgyn.net」人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染與婦科腫瘤作者：劉繼紅文章來源：本站原創點擊數：10962 更新時間：2005-9-14 22:58:56 人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染與婦科腫瘤隨著分子生物學和分子流行病學的迅速發展，病毒感染與腫瘤的關係受到廣泛重視。人乳頭狀瘤病毒 (Human Papillomavirus, HPV)與宮頸腫瘤的病因學關係也日益明了，是僅次於乙肝病毒與肝癌相關強度的一個病毒致癌因子。對HPV感染的發現和檢測、治療和預防，可能成為早期發現宮頸癌和預防宮頸腫瘤的頗有前途的方法。 1.HPV結構及其功能乳頭狀瘤病毒 (Papillomavirus，PV) 能廣泛感染人類和動物，但有嚴格的物種特異性。PV的名稱是根據每種PV的自然宿主而命名的，如棉尾兔乳頭狀瘤病毒和牛乳頭狀瘤病毒。人類乳頭狀瘤病毒於 1949年由Strauss在電鏡下發現。HPV是一種環狀雙鏈結構的DNA病毒，由7800~7900鹼基對組成，沒有其他病毒所具有的外膜，是一種沒有包被的病毒顆粒。其基因結構含有兩個開放讀碼框 (Open Reading Frames, ORFs) 和一個上游調節區(URR)。ORFs包含6個早期轉錄單位 (E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7,一些HPV不含E3，E8)和兩個晚期轉錄區(L1，L2)。早期轉錄區主要對染色體外的DNA複製進行調控，晚期轉錄區則主要編碼病毒蛋白。上游調節區不編碼蛋白，主要通過ORFs調節轉錄和控制病毒蛋白及感染顆粒的產生。 E6 和E7被認為是HPV的癌基因，可分別與P53和 pRB (Retinoblastoma Protein, 視網膜母細胞瘤蛋白) 結合，使這兩種抑癌基因失活。 2.HPV分類和類型到目前為止，已發現和鑑定出超過100 種不同類型的HPV，有54種可以感染生殖道黏膜。初始的分類是基於PV DNA的同源性或重結合動力學，但現在已被病毒基因組的測序所取代。通過將所測得的L1基因的序列與所有已知HPV型別的序列進行比較來確定HPV亞型。如果某種HPV的同源性小於90％則可被分類為一種新的HPV類型。不同型別的HPV 感染可以導致不同的臨床病變。絕大多數HPV對皮膚和粘膜上皮具有特殊的親嗜性，其中約半數是屬於粘膜型的，其餘為皮膚型或疣狀表皮發育不良型。HPV的類型很難根據其臨床表現劃分，因為HPV可以在身體的許多部位的病灶中檢測到。依據HPV與癌瘤的關係，感染肛門生殖器的HPV可歸類為低度危險、中度危險和高度危險型。低危型HPV常常在良性或輕度不典型增生病灶中檢測到，而很少存在於癌灶中。如HPV6、11型與外生殖器和肛周區域的外生型濕疣關係密切。中危型HPV存在於中重度不典型增生病灶中，很少存在於癌灶中。高危型HPV則通常在重度不典型增生和癌灶中，如HPV16、18型可在大多數宮頸癌、一些肛管癌、陰莖癌和陰道癌中檢測到。在地域分佈上，世界各國的研究報導均以HPV16和18型為主要類型。但在中國， HPV58也是多見的一種類型。一項14省市自治區的調查顯示HPV16，58是主要的類型，北方地區以HPV16為主，南方長江中下游以HPV58較多。 3. HPV的致癌機理 HPV嗜上皮內感染。它們感染肛門生殖器及其周圍的鱗狀上皮細胞、和/或口腔黏膜、皮膚後，在細胞核中複製。子宮頸的癌前病變或癌變多起源於宮頸移行帶，主要發生在鱗柱上皮交界處的鱗狀化生過程中。而生殖道致瘤性HPV往往感染宮頸的移行帶上皮。感染髮生在移行帶的機理可能是機械性原因（移行帶上皮較薄），也可能是生物性的（上皮貯備細胞可能對HPV感染特別敏感）。HPV感染上皮細胞後，可以呈游離狀態持續存在於染色體外，不引起任何病變，或引起良性病變和癌前病變，如尖銳濕疣或輕度不典型增生等。但癌變則與病毒DNA整合入宿主染色體密切相關。HPV 的DNA鏈通常在E1或E2的開放讀碼框內斷裂，使HPV DNA能夠整合入染色體脆弱區。E6和E7則具有促進和維持整合狀態的功能。然而，病毒整合並非惡變絕對必要的。一些宮頸癌被發現只含有游離狀態的HPV DNA或含有游離和整合狀態的混合。此外，HPV的E6蛋白可通過作用於P53改變細胞生長。高危型HPV的E6蛋白與P53 結合導致P53失活，並促進其在細胞內的降解，野生型P53是一種核蛋白，負向調節細胞的生長和分化，P53的降解失活阻礙細胞對DNA損傷的反應，由此導致遺傳性狀改變的累積，進而產生惡變的基因型。而E7蛋白則含有與pRB的結合部位。Rb是重要的抑癌基因，直接參與細胞週期的調控。E7與Rb親和力很高，高危型HPV (如 HPV16)的E7蛋白與pRB結合後導致Rb蛋白功能失活降解，改變了細胞生長週期的調控機制，使細胞永生化和對惡性變的防禦進一步受到影響。婦女生殖道HPV的感染率遠比宮頸癌的發生率高，說明宿主本身的易感性對HPV介導的病變發生和發展有影響。如宿主的主要組織相容複合體（MHC）的表達情況，以及P53基因多態性結構的改變等，均與宮頸癌及其癌前期病變的發生有關。 4.HPV的感染途徑肛門生殖器官的HPV 感染通常是性接觸傳播的。丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險增加9倍。相同的HPV亞型可以在性伴侶中檢出。相反，處女通常是檢測不到HPV感染的。儘管多數HPV感染是亞臨床型的，但仍然可以傳染播散。直接皮膚接觸也被認為是主要的傳播方式，儘管由精液、非性交途徑和污染物的傳播是很少見的。母親生殖道的HPV感染也可以傳播至她們的嬰兒的口腔中。 HPV可能通過上皮結構的微創進入上皮基底細胞。目前，已經在細胞膜上鑑定出一種HPV進入的受體分子。 5.子宮頸HPV感染的危險因素 (1). 年齡可能是最重要的因素。30歲以後HPV感染率下降，這可能是由於對HPV的獲得性免疫，也可能是以往婦女較當今婦女暴露於HPV的可能性較小，因為現在HPV 感染明顯多見。 (2). 性行為的影響。特別是男性性伴侶的數量，以及男性性伴侶本身有多個性伴侶可增加HPV感染的危險性。在僅有單一男性性伴侶的婦女中，17-21%可以在宮頸或外陰檢測到HPV；而有五個以上性伴侶的婦女中，其HPV感染率高達69-83%。第一次性生活的年齡也很重要，首次性交的年齡越小，HPV感染率越高。 (3)．不用避孕套或其他工具避孕，也導致HPV感染的危險性增加。 (4)．免疫抑制狀態，如HIV感染後、腎移植或何傑金氏病患者等。 6.HPV介導的免疫反應 HPV 通過其嗜表上皮細胞的特性而逃避免疫反應的監控。因此，HPV感染通常不產生強的免疫反應。潛伏感染也不引起免疫反應，因為無伴隨炎症。HPV誘發的免疫反應是型別特異性的，以細胞免疫為主，體液免疫僅佔很小一部分。細胞免疫的重要性可以由以下的情況說明：與免疫功能正常者相比，遺傳性免疫缺陷患者、醫源性免疫功能受損（如淋巴瘤治療後或腎移植患者）、或愛滋病患者等均有較高的 HPV感染率。對HPV感染髮生作用的是T輔助淋巴細胞，通過一些特異的細胞因子介導，如白介素-2（IL-2）、r干擾素（IFN-r）和腫瘤壞死因子（TNF-2）。很多HPV 相關病變能夠自動緩解，可能正是細胞免疫的結果。由B 淋巴細胞介導的體液免疫是抗原抗體的反應。L1和L2是HPV表面蛋白的構象抗原，可誘導機體產生對HPV的中和抗體，也是預防性疫苗接種策略的關鍵。 HPV E6 和E7蛋白也可誘導產生抗體，但僅在宮頸癌患者發生，CIN患者未發現對E6/E7的抗原抗體反應。HPV抗體僅在半數的浸潤性宮頸癌患者中檢測到。但最近在哥倫比亞進行的一項研究發現，82％的宮頸浸潤患者和56％的正常婦女（細胞學檢查正常及 HPV DNA陰性）的血清抗HPV抗體陽性，提示這種抗病毒樣顆粒抗體可以作為HPV當前和既往感染的標誌。 7.HPV感染的流行病學 HPV引起的皮膚疣非常多見，尤其在學齡兒童。相反，肛門生殖器的HPV感染則主要見於青春期和年輕婦女。生殖器HPV感染雖然在兒童不常見，但可通過正常的接觸，如盆浴時被父母接種傳播。新生兒也可能被母親的宮頸HPV感染所影響。宮頸HPV感染是與年齡相關的，高峰年齡在15-25歲。文獻報導生育年齡的正常婦女（包括宮頸細胞學檢查無異常發現）HPV感染率在5-50%。國外一項對有性行為的大學生的研究發現，43%的正常宮頸組織HPV DNA陽性。另一項研究對美國女大學生的調查也有類似的結果，即1/3的女大學生為HPV 陽性。大於30 歲的婦女HPV感染率下降。下降的原因可能是由於對已存在的病毒的免疫清除或抑制以及由於性伴侶相對固定，較少再感染新的病毒的緣故。單一性伴侶的婦女的 HPV感染率也較低。據報導世界範圍內，半數以上的性活躍的成年人在他們的一生中至少被一種生殖道HPV感染過。在美國，生殖道HPV感染是僅次於衣原體和滴蟲感染的性傳播疾病。美國疾病控制和預防中心估計美國每年大約有750，000生殖道HPV感染的新病例。絕經後婦女HPV感染明顯下降。國內文獻報導正常宮頸HPV感染的陽性率為11-37%，且有明顯的年齡相關性，與國外文獻一致。宮頸HPV感染最常見的結局是沒有明顯的臨床表現，僅在短期內可檢出DNA。因此，多數HPV感染是一過性的，儘管部分表現為慢性感染。非致瘤性HPV的平均感染時間是8.2月，致瘤性HPV則長達13.5個月。估計約3％感染HPV的婦女在她們的一生中會發展為宮頸癌，平均潛伏期（從有症狀的原發感染到腫瘤發生）約為20～50年。 8.HPV感染與婦科腫瘤的關係 HPV感染包括潛伏感染（無臨床或組織學異常表現）、亞臨床感染（無症狀，但有細胞形態學改變）和臨床型感染（既有症狀又有肉眼可見病灶）。多數HPV引起良性或非腫瘤性病變。與HPV有關的婦科腫瘤主要為宮頸癌及其癌前病變。為數不多的HPV研究也已涉及到卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌和外陰癌。有報導卵巢癌組織中HPV16、18的檢出率分別為21-46%和35.7%，且與卵巢癌的臨床分期和組織學類型無關；而正常卵巢或卵巢良性腫瘤HPV16、18均呈陰性。子宮內膜癌 HPV16、18陽性率可達6.2-13%，而正常子宮內膜均呈陰性。外陰基底細胞癌和濕疣樣癌HPV陽性率可達83.3%，且以HPV16型為主，而外陰角化鱗癌HPV可呈陰性。宮頸浸潤癌HPV檢出率報導不一，最高者可達100%，最低者也有50%。甚至在宮頸原位癌中也有87%陽性率的報導。 9.HPV檢測的意義由於HPV不能在體外細胞培養，故不能用簡便的血清血檢測進行HPV的診斷和分型。臨床上用於檢測HPV的方法包括免疫組化、原位雜交、斑點雜交、核酸印跡和PCR等，其中以PCR方法的敏感性最高，是目前應用最多的方法，因其簡便、高效和價廉。常規的宮頸細胞學檢查(Pap smear)可以得出以下的診斷結果：未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(ASCUS)或不典型腺細胞(AGUS)、低度宮頸上皮內瘤變(CIN I)和高度宮頸上皮內瘤變(CIN II和CIN III)。臨床上遇到上述診斷時應當如何處理，正確的判斷往往是困難的。HPV的檢測則有利於指導進一步的處理。由於高危型HPV感染與宮頸癌和CIN II/III存在著因果關係，因此可以利用HPV檢測篩查ASCUS或CIN I的婦女中的高危患者。雖然經細胞學診斷的ASCUS或CIN I患者中，僅5-20% 經活檢證實為CIN，且CIN I可以自然轉歸為正常上皮，但如果HPV檢測為高危型，則應進行進一步的檢查治療，如陰道鏡檢查和活檢，必要時行陰道鏡下電環切等。在一項研究中，HPV 陽性的婦女在隨訪中診斷為CIN I 的可能性是初始HPV陰性婦女的 3.8倍，發展為CIN II和CIN III的可能性是HPV陰性婦女的12.7倍。 2001 年9月，歐洲婦產科傳染病協會將HPV的檢測列為子宮頸癌的普查項目，與宮頸涂片結合、或作為宮頸涂片的替代項目進行宮頸癌普查；並用於對宮頸涂片細胞學檢查結果為輕度異常的婦女的隨診及宮頸病灶治療後是否治癒的檢查。這個歐洲的重要醫學團體已經認可HPV檢測對預防宮頸癌所起的重要作用。此外，HPV的檢測可能對宮頸癌的預後有預測作用。有研究指出HPV DNA檢測陰性的宮頸癌，其累計無瘤生存率為100%；HPV DNA陽性者僅56%。HPV是否陽性及其 HPV類型還與宮頸癌盆腔淋巴結轉移相關，HPV陽性及HPV 18型者更多見盆腔淋巴結轉移。 10.HPV疫苗儘管HPV的測定、監測及預防浸潤性病變十分重要，但最終目標是通過接種疫苗根除高危型HPV。 1.預防性疫苗：用於預防HPV感染。包括病毒外殼蛋白疫苗、合成多肽疫苗和核酸疫苗。研究表明，HPV L1具有自我裝配成病毒樣顆粒的特性，這種病毒樣顆粒能刺激機體產生中和抗體而預防HPV感染。外殼蛋白自我組裝的病毒樣顆粒有良好的抗原性和免疫源性，但沒有病毒DNA存在，不會在體內引發感染和癌變等，且對熱穩定，小劑量即可引起持久的免疫力，因此，表達L1結構蛋白的病毒外殼蛋白疫苗通是目前預防性疫苗中最有應用前景者。而核酸疫苗可同時激活體液免疫和細胞免疫，可在一個質粒上同時多個同型或異型的L1基因，成為高效、多價的HPV預防性疫苗。且由於抗原是質粒，提純比蛋白簡單易行。但核酸疫苗是「活」疫苗，其安全性值得關注。 2. 治療性疫苗：用於抑制HPV引起的相關腫瘤。包括重組蛋白疫苗、多肽疫苗、嵌合疫苗和核酸疫苗。其基礎是用HPV的E6和E7蛋白激發機體抗腫瘤的細胞病毒性淋巴細胞反應，通過細胞免疫消除已存在的HPV感染和抑制與HPV相關癌前病變和癌的進展。國外已開始用於治療晚期宮頸癌病人（24），雖然都能在體內產生抗疫苗的 IgG抗體，部分病例還產生了HPV特異性的細胞毒性淋巴細胞反應，但尚未達到理想的腫瘤縮小的效果。本站聲明：凡從本站轉載文章,必須標明來源為「轉載自中國婦產科網 www.china-obgyn.net」 http://www.gzu521.com/paper/article/philosophy/200607/3719.htm 人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的研究進展健康網訊: 　李娟　王佑春　宮頸癌是嚴重危害婦女健康和生命的疾病，每年約有50萬新發病例，25萬人死亡，是引起婦女死亡的第二大原因，其中大部分在發展中國家，佔80%左右［1］。1977年德國學者zur hausen等從宮頸癌標本中發現了人乳頭瘤病毒（human p apillomavirus，hpv）dna，推測hpv感染與宮頸癌發生有關。進一步的分子流行病學證據表明，hpv與人類多種癌症，特別是與宮頸癌有著密切的關係。由國際癌症研究機構（iarc）組織在22個國家進行了針對引起侵襲性宮頸癌（icc）的hpv類型的調查［2］。組織學確診為icc的1000個病例中有99.7%發現hpv dna陽性，其上hpv的類型主要為hpv16（53%）和hpv18（15%）。 hpv屬乳頭多瘤空泡病毒科（papovaviridae）乳頭瘤病毒屬，是一類感染表皮和粘膜鱗狀上皮的小dna病毒。其基因組為雙鏈環狀dna，長7.5～8.0kb，含8個開放閱讀框（open reading frames，orfs），依功能不同分3個區:（1）早期區（e arly region，e區）:分別編碼e1、e2、e4、e5、e6、e7等六個早期蛋白，參與病毒dna的複製、轉錄、翻譯調控和轉化等功能。（2）晚期區（late region，l區） :編碼主要外殼蛋白l1和次要外殼蛋白l2。（3）非編碼區（uncoding region，uc r）或上游調控區（urr）:含有hpv基因組dna的複製起點和hpv表達所必需的調控元件。按照hpv感染與宮頸癌發生的危險性，將hpv分為低危型（hpv1，6，11等）和高危型（hpv16，18，31，45等）。低危型hpv主要引起表皮細胞良性增生，如hpv 6和11型可引起生殖器疣和兒童復發性乳頭瘤。高危型hpv與宮頸上皮內瘤的發生和惡變以及其他上皮性腫瘤的發生相關。hpv感染在人群中較為普通，大部分人在性生活開始後，都感染過該病毒。病毒通過受損的上皮組織進入基底層細胞，其複製週期受嚴格的調節，並依賴於病毒編碼的蛋白質和宿主上皮細胞的分化程度。病毒感染通常為局部限制性，不引起炎症反應。大多數人都能自行清除病毒，只有一小部分人由於免疫系統的原因無法清除病毒，造成hpv持續存在，繼而發展為宮頸癌。許多證據表明hpv感染能激發宿主免疫反應，如大多數皮膚疣兩年內可自發消退，且多處感染灶同時消退［3］。大多數人在性生活開始後，都感染過hpv，隨後感染率降低，說明免疫系統可以清除病毒並長期產生保護作用。hpv中和抗體可以保護機體免受病毒的感染，但對已經存在的病毒，則需要細胞免疫來清除已感染的細胞。在宮頸損傷病人的消退過程中大多可檢測到細胞免疫反應的升高［4］ ;而免疫抑制如器官移植時，病人患疣的機率增大;hiv病人比健康人患尖銳濕疣的機率高2～7倍;由此可見，細胞介導的免疫機制對於控制hpv感染有重要的作用。 2 hpv疫苗研究現狀　　由於從感染灶組織中很難分離到病毒體，迄今未能建立體外培養系統進行病毒培養。目前對宮頸癌的治療基本以手術和放療為主，給病人帶來很大的痛苦。預防 hpv相關癌症的最有效的方法是研製特異性的疫苗，誘導機體產生中和抗體，激發保護性免疫反應，達到有效預防與癌症相關型的hpv傳播的目的，降低宮頸癌的發生率，並且可能降低與hpv感染弱相關的癌症如肛門、外陰或扁桃體癌的發生率。由於e6、e7蛋白具有轉化活性，使用全病毒做疫苗有致癌的危險，因此，目前的研制方向主要集中在亞單位疫苗方面。根據其功能不同，疫苗分為預防性疫苗和治療性疫苗。預防性疫苗多以hpv的主要衣殼蛋白l1體外表達形成的病毒樣顆粒（vlps ）為靶抗原，誘導機體產生特異性的中和抗體。治療性疫苗則以hpv早期蛋白如改造過的e6、e7蛋白作為靶抗原，誘導產生特異性的細胞免疫反應，用於cin和宮頸癌的免疫治療。近年來研究的如嵌合型病毒樣顆粒疫苗、hpv假病毒疫苗等同時具有預防和治療雙重功能。 2.1 病毒樣顆粒（vlps） hpv有兩種衣殼蛋白，主要衣殼蛋白l1和次要衣殼蛋白l2。在天然hpv病毒顆粒形成過程中，衣殼蛋白包裝病毒dna形成成熟的病毒顆粒。研究表明，在許多表達體系如哺乳動物細胞、酵母和細菌［5，6］中，單獨 l1或l1和l2共表達後可自行組裝成不含病毒dna的病毒樣顆粒（vlps），這種vlps 結構與天然的病毒顆粒相似，用來免疫動物誘導產生高滴度的中和抗體，證明在v lp表面存在中和抗體的表位［7］。由於l1抗體識別構象依賴的型特異表位，因此，保持一定的空間構象對vlp的免疫原性非常重要。當其變性後便失去誘導產生中和抗體的能力。hpv vlps還能通過mhc i途徑誘導產生細胞免疫。hpv16型l1裝配成的vlps經鼻免疫小鼠後，可在脾及陰道淋巴組織中發生淋巴細胞增殖。以產生i fn-γ的cd4 + t細胞增為主，髂骨淋巴細胞中增生的t淋巴細胞具有ctl活性，說明 vlps可誘導mhci類限制性cd8 + 反應［8］。動物實驗證明vlp誘導產生的抗體對動物的保護率幾乎達到100%，說明體液免疫足夠保護機體免受病毒的感染。對vlp疫苗進行的一些臨床試驗也證明了其安全有效性。在健康人群中進行的隨機、雙盲實驗對hpv16l1vlp的安全性和免疫原性進行了評價。結果表明所有的疫苗均有極好的耐受性，受試者均發生血清陽轉，在沒有佐劑的情況下也有很好的免疫原性［9］。hpv11l1vlp在健康志願者中進行的 ⅰ期臨床試驗得到相似的結果。由merck，glaxosmithkline和nih生產的vlps疫苗和不同的早期蛋白與l1/l2蛋白組成嵌和病毒樣顆粒cvlp正在進行ⅲ期臨床試驗［ 10］。ⅰ和ⅱ期臨床實驗證明hpv vlps疫苗是安全的，並有高度的免疫原性，v lps免疫後誘導產生的中和抗體效價是自然感染的100倍。1998年10月～1999年11月，在美國女性中進行了hpv16l1vlp臨床試驗。酵母表達的vlp純化後吸附於鋁佐劑，免疫組抗體效價遠遠高於對照組。免疫後17.4個月跟蹤調查顯示，對照組hpv16 持續感染率為3.8%，免疫組為0。所有9例hpv16相關的宮頸上皮內瘤均發生在對照組［11］。該實驗結果充分說明了vlp是最有前途的疫苗之一。高危型hpv的早期蛋白e6、e7持續表達於hpv感染的腫瘤細胞上，因此，可作為誘導腫瘤特異性ctl反應的最佳靶抗原。muller等［12］用hpv16e7蛋白部分序列代替l1蛋白c端34的氨基酸，構建了cvlp。實驗證明c端插入60個氨基酸不影響v lp的形成，免疫動物後誘導產生中和抗體。因此，利用這一特點，c端還可以插入其它hpv特異序列或非hpv特異序列，如已知的腫瘤抗原的t細胞表位。各種研究證明不同hpv誘導的中和抗體的保護作用具有型特異性。使用elisa和交叉中和實驗對九種hpv（6，11，16，18，31，33，35，39，45）亞型進行了免疫活性分析，hpv 衣殼蛋白具有高度的免疫原性和型特異性，但不同類型之間的交叉中和活性很低［13］。體外感染實驗表明只有同型的vlp抗血清才能中和假病毒顆粒。因此，許多疫苗採用多型混合免疫的策略，如包括16，18，31和45的vlps能夠預防75%的宮頸癌［1］。在預防性疫苗vlps中至少還應該包括一種非癌基因型hpv，如hp v6主要引起生殖疣，針對它的抗體與hpv11有交叉中和活性，而hpv11是引起生殖疣的第二大原因。包括低危型hpv的多價疫苗有可能解決生殖疣高頻率發生的問題和治療上的困難。 2.2 dna疫苗 dna疫苗是將編碼外源蛋白基因的質粒dna直接導入體內，外源基因表達後呈遞給免疫系統，分別誘導產生細胞免疫和體液免疫應答。在過去的十多年裡，dna疫苗研究已經從實驗室發展到初步的臨床試驗階段，成為防治傳染病、腫瘤的研究熱點。目前研究的hpv dna疫苗既有包含早期基因的治療性疫苗，也有包含晚期基因的預防性疫苗。hpv16l1dna疫苗能有效刺激陰道cd8 + t細胞，這對消除病毒感染的細胞十分重要。當生殖道粘膜基底層鱗狀上皮細胞暴露於病毒時，就會感染hpv 。有效預防hpv感染的疫苗應該在病毒入侵的局部提供免疫保護作用。分泌型iga能夠與病毒結合，阻止其附著上皮細胞，因此，具有病毒中和活性的siga在預防局部感染和疾病的發生中起著重要的作用，是預防病毒侵入的第一道防線。在人和猴子的生殖道粘膜組織中檢測細胞免疫和抗體分泌細胞證實，恰當的免疫途徑能夠在生殖道誘發產生抗體和ctl反應。hpv16l1dna疫苗鼻腔免疫balb/c後，產後細胞免疫和陰道粘膜局部免疫，但只能誘發弱的體液免疫反應。因此，鼻內免疫不能作為一個有效的途徑，可以與hpv16l1vlp結合使用，增強vlp的免疫能力［14］。其他的一些實驗證實粘膜免疫不僅發生在疫苗注射部位，還可發生在遠端粘膜部位［ 15］。 hpv16e7dna疫苗免疫小鼠，誘導產生較強的e7特異性ctl反應，保護小鼠免受腫瘤細胞的攻擊。使用突變的e7dna疫苗免疫產生的保護作用優於野生型dna疫苗免疫效果。由於e7蛋白的轉化活性，採用不同方法將其突變來消除轉化活性，增加疫苗的安全性［16］。使用改造過的dna免疫c57bl/6小鼠，不僅誘導產生e7特異性ctl，還能保護小鼠免受e7陽性腫瘤細胞的攻擊。 dna疫苗的安全性，特別是免疫後質粒的組織分佈和整合是限制其應用的主要問題。不同實驗室對此類問題進行了多方面的研究［17，18］，沒有發現外源 dna與基因組整合的證據，同時還證明dna疫苗接種後不會誘導產生自身dna抗體，引起免疫系統功能紊亂。儘管dna免疫作為一種新的免疫方法，有許多問題需要解決。但是經過短短幾年的實驗室研究，其發展的強勁趨勢和dna疫苗迅速進入臨床試驗階段，顯示具有廣闊的應用前景，它將成為預防、治療一些重大疾病的有效手段。2.3 dna重組活疫苗使用細菌載體或病毒載體將目的基因導入機體，能使感染細胞內源性表達目的的基因，進行正確的翻譯後修飾，刺激產生ctl反應。目前研究的表達載體有痘病毒、腺病毒、分枝桿菌（bcg）、沙門氏桿菌等。痘病毒載體容量大，感染效率高。研究證實表達e6/e7的重組痘病毒可使宿主產生ctl反應，有較好的抗腫瘤效果［19］。但重組痘病毒也存在一些問題，如引起免疫缺陷患者的種痘後腦炎或進行性牛痘的發生;第二次接種後由於體內存在針對載體的抗體而降低疫苗的應答。腺病毒只與人類的良性疾病有關，作為載體毒性相對較小。重組腺病毒主要通過呼吸道誘發系統或粘膜免疫反應，通過鼻腔免疫能夠在包括陰道粘膜在內的遠端粘膜部位誘導產生抗體，這一特點對於預防性傳播疾病非常重要。dariusz等［20］研究了hpv16l1dna疫苗和重組腺病毒疫苗的聯合應用。dna疫苗初免後，用e1缺失的重組腺病毒鼻內加強免疫，發現其陰道洗液抗體水平較高。在細菌中表達重組蛋白抗原是研製活疫苗的另一條途徑。將編碼目的基因的質粒轉入病毒的細菌如分枝桿菌（bcg）、沙門氏桿菌等，作為載體將抗原呈給免疫系統。沙門氏桿菌的優點在於它的自然感染途徑，可以通過口服方式進行免疫。l ondono等［21］將e7表位嵌入乙肝病毒核心抗原顆粒構成重組沙門氏菌疫苗，口服免疫小鼠，誘導產生特異性粘膜和系統免疫。分枝桿菌（bcg）對外源基因容量大，本身具有免疫增強效果，能激發體液和細胞免疫。研究發現表達hpv16b l1 和hpv16e7的重組bcg免疫後誘導產生t細胞增生和特異性抗體，但反應強度較低［ 22］。重組載體在宿主體內持續低水平表達目的蛋白，有利於保持免疫系統對抗原的記憶，可與其它免疫方式補充使用。 2.4 其它疫苗其它進行研究的hpv疫苗還包括多肽疫苗，樹突狀細胞疫苗等。在晚期宮頸癌病人中使用hpv16e7進行ⅰ-ⅱ期臨床試驗，結果表明使用多肽疫苗免疫是可行的，為該類疫苗在健康人群應用奠定了基礎［23］。 3 展望以上簡要討論了hpv疫苗的發展現狀。雖然hpv型別較多，但它極少發生變異，其型、亞型甚至主要變異株都是固定的，而且只有一小部分與癌症相關。它的變異率遠遠低於hiv。隨著對hpv免疫作用機制的深入研究和一些疫苗臨床試驗的開展，研製開發有效的疫苗為一些高危類型感染者提供持久的保護，前景將是十分光明的。 (註:原文未附參考文獻) -- ※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ※ 編輯: abc0 來自: 76.25.201.178 (08/29 01:54)