恩 第十八本的部分是我審的
因為那個時候課本看得不是很懂
所以審起來亂七八糟的
再加上老師的講解也是亂七八糟的
所以這部分共筆怪怪的 望同學見諒
恩 現在把我大概整理出來的狀況整理一下 關於thymic selection的部分
還有一些相關的部分我的理解 所以也是亂亂的
請同學把課本準備好放在一旁
括號裡的東西...可看可不看 只是幫助大家理解
1) 請見到p.250 Fig 7.22 這個圖講的是TCR的rearrangement的情形
請注意 TCR是先rearrange β-chain 再α-chain
這點與BCR類似 BCR是先rearrange heavy chain再來light chain
簡單一點說 有D segment的那個loci先被rearrange
2) rearrange會發生的狀況最嚴重的是產生non-productive product
造成這樣的原因通常與n-nucleotide的產生有關
(記得TdT嗎 這是與產生n-nucldotide有關係的酵素)
(在BCR裡 TdT的表現是在前半段 請見p248, Fig 7.18
TdT的表現只有到large Pro-B的部分
在small Pro-B cell的時期 只有前半段還有TdT的表現)
所以 heavy chain一般而言都會有n-nucleotide
而light chain的部分只有少數有n-nucldotide
與TCR比較 TCR的α-chain與β-chain都有n-nucleotide
(參見p252, Fig 7.23，TdT的表現一直都有)
3) non-productive 的產物是個嚴重的問題
所以我們會有個確定的機制
以TCR而言 當β-chain 重組完成 所要做的事不是立刻重組α-chain
這時做好的β-chain會先接上serogate α-chain (pTα)
如果可以接得上去 代表β-chain的產生是productive的
此時β:pTα:CD3 complex會有一signal
使T cell開始
a) express CD4 & CD8
b) proliferation of T cell
c) begin α-rearrangement
最後生成一完整的TCR
不過這個時候的α chain不一定是productive的
做到這個步驟 T cell就要開始進行selection了
這個時候的T cell 是double-positive thymocyte
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重頭戲來了 positive & negative selection
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4) positive selection的位置在thymic cortex
而關鍵的細胞是thymic cortical epithelial cell (Fig 7.30, 第三圖)
這個細胞非常有趣 同時有MHC 1 & MHC 2
身體裡除了三種APC之外 大概只有這個細胞是這個樣子的吧
5) 怎麼進行positive selection?
positive selection有三大要素
a) MHC (廢話)
b) co-receptor (CD4, CD8)
c) self antigen (wow~)
a) 應該不用解釋了 b) 跟c) 是等下解釋的重點
6) co-receptor與positive selection的關係
- p265, Fig 7.30 最右邊的圖
若CD4無法與MHC 2有好的interaction
則無法產生CD4 T cell
- MHC與 T cell之間的interaction將會決定未來的T cell是CD4還是CD8
參見p263, Fig 7.29
若我們把老鼠原先的bone marrow殺光
然後再注入只能recognize MHC 1的T cell line
這個時候 新的BM 所產生的double-positive T cell
雖然同時有CD4 跟CD8
而thymic cortical epithelial cell也是正常的 (同時有MHC 1 & 2)
可是最後通過positive selection的只會是CD8 T cell
7) self antigen跟positive selection的關係?
事實上 "空"的MHC並不穩定
MHC 必須存在一antigen才能穩定存在於membrane上
所以TCR不只是跟epithelial cell的MHC 有interaction
而是跟MHC:peptide 有interaction
peptide那裡來的？從cytosol或是endosome裡來的
在外界沒有infection的狀況下 這些peptide當然是self antigen
這很重要嗎？ 很重要
請參見p266, Fig7.31
在H-2M deficiency的mice所作的實驗
H-2M 就相當於人體的HLA-DM 用來把霸在MHC 2上的CLIP分解
並接上foreign antigen
在沒有infection的狀況 沒有foreign antigen
HLA-DM幫忙接上的就是self antigen
接上了以後 MHC 就能穩定存在於membrane上
若H-2M 的defect 會有什麼樣的結果呢？
結果是 這時候存在epithelial cell 上的MHC 2
上面接著的大多是CLIP 然後可能還有很少數種的self antigen
然後呢？
討論這個問題之前 先把其他的部分講解完再回來看這裡
8) 假設你已經接受在positive selection階段 TCR是接在MHC:self peptide
那麼 像前面所說到 如果α-chain是non-productive怎麼辦？
請參見p253, F.7.24
TCR的α-chain可以進行類似 B cell中的receptor-editing的機制
做錯了是吧 請再重頭做 做到你對為止
除非這個α-chain真的很笨 笨到可以用的資源都用完了還做不對
否則通常來說 通過positive selection的機制是不低的
那那個笨蛋呢 請自己去apoptosis吧
什麼樣才叫對？
對有兩層函意 第一當然做出來的是productive的產物
再來 辛辛苦苦做好的TCR當然要認得MHC:self peptide complex
認不得？也是笨蛋一個 要不就重做 要不就apoptosis吧
所以 positive selection最後會剩下的TCR
一定是認得MHC:self peptide的 認不得還是做錯的都死光了
假設做出來的TCR"太認得了" ...恩...negative selection的時候會被解決掉
容稍後再說
9) 回到 7)的最後
當H-2M deficiency時
可以想見 被present 的 self-antigen的種類少了很多
所以 α-chain rearrangement的機會也少了很多
所以大家也可以想像 這樣子通過positive selection的TCR
能認得的self antigen既然那麼少
反方向來說 許多self-reactive的TCR就不會被認得
這樣子是很危險地~
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