推 HIbaby:謝謝你, 寫得很好!! 推一個! 05/29 17:02
推 yesucan:大推! 獲益良多! 05/31 15:36
→ realism:很棒的內容 借轉BioMedInfo喔 06/01 20:52
→ puec2:國衛院的生藥組有喔～ 06/12 21:31
最近在版上常常看到討論這話題
就雞婆一下來簡單寫一下這領域的東西.. XD
歡迎大家指教～
一般傳統的藥物研發中
風險最大的，就應該是屬於尋找可以進到臨床實驗的"候選藥物"(drug candidate)
而要怎麼尋找呢？
目前為止，最常用的就是高速藥物篩選
(HTS, High Throughput Screening)
這就是把手邊有的化合物，全部拿去測活性
不管是enzyme base也好，cell base也好
當這樣一做下去，有活性就是有活性
沒有活性就是沒有活性，一翻兩瞪眼，有沒有甚麼疑問
在確認了某一個化合物有活性之後，
在利用化學合成的方法
想辦法改變這化合物的活性，或是他的性質
在藥物化學上稱之為SAR (structure active relationship)
以及SPR (structure property relationalship)
這往往是一個兩難，當化學家一味追求活性的時候，
藥物的水溶性以及代謝特性等等，有時候就會被犧牲掉
（這是另外一個故事了...）
問題是，有機合成的人，要依照甚麼準則去改變分子呢？
較早以前，講難聽一點，就是叫做"亂槍打鳥"
運氣成份佔了很大一部份
但是隨著電腦速度的變快，還有蛋白質結晶學的興起
在大約二三十年前，開始有人想到要利用電腦來幫忙
所以才有了後來的這門領域
電腦輔助藥物設計，基本上來說，可以分成四大塊
1. 有作用目標(蛋白質 等等)的3D結構，也有已知與其作用的小分子，
而且可能有co-crystal的結構
2. 有作用目標的3D結構，但是不知道作用的小分子，
或是想要從頭開始設計，找出新的東西來(往往是因為專利問題)
3. 沒有作用目標的3D結構，但是知道有對這目標有作用的小分子
4. 沒有作用目標的3D結構，也沒有小分子
在分別簡介如下：
在第一部份中，
主要的工作，就是要藉由電腦的幫助，幫忙修飾化合物(lead optimization)
希望可以由此幫助合成的人，減少花費在合成上的時間
這裡面又可以細分成：討論由小分子去induced fitting蛋白的結構，
也可能利用比較物理的"微擾"理論，去討論作用力，
又可能是計算其小分子與蛋白質作用的自由能，然後去評估
這部份主要可以看作是給合成的人一個指引
但是，實際上得經驗是，即是電腦跟你說某一個修飾話的化合物活性可以非常好
但是如果要合成的人花十幾步的時間與功夫去合成
基本上還是相當冒險，萬一時間花下去了，做完了，卻沒有活性
這就很尷尬了....
舉個例子來說：有人可能可以利用紫杉醇與微小管的co-crystal結構
想要去修飾紫衫醇的化學結構，讓他活性可以更好
第二部份：
這是現在算是最多人做，也是最好入門的一個部份
當目標蛋白的結構解出來之後，就可以想辦法找出他的活性中心(active site)
然後最簡單的，利用電腦做分子對接的動作(docking)
也就是可以找出一個適當的分子，可以放在這個活性中心中
理論上，這就是可能有活性的分子
不過問題依然在，現在蛋白質結構對於電腦運算來說，都還是很大的挑戰
所以這部份的工作，都有基本假設說：蛋白質是剛性結構(rigid)
而小分子是柔性的(flexable)
基本的想法，就是用一個有數萬分子的資料庫，去對接一個蛋白質結構
然後透過給分的方式，去排序，然後理論上分數越高，活性就越好
之後再去買真實的化合物來做assay，確認活性
這部份的工作已經有相當好的成果，也常常可以看到有這些相關的工作發表
也很多人投入於寫這樣的程式，或是裡面的演算法
算是比較成熟的部份
還有另外一個叫做從頭設計的概念(de novo design)
就是我用電腦去依據活性中心的樣子(當作一個模板)
去建構出一個新的分子，
理論上，這個分子可以很完美的fit在這個活性中心中
如果可以合成出來，應該會有相當好的活性
不過一樣的，是不是要就完全相信電腦，投入人力與時間去合成呢？
第三部份：
簡單來說，就是用電腦去量化經驗法則...然後讓循理性設性變成有所本
例如，我手上有20個有活性的化合物，但是我不知道他作用在哪裡，
我可能只知道他具有殺病毒的活性，我可能就可以利用這些概念去做
這裡的基本假設，是建立在，假設這些有活性的小分子，都是作用在同一個活性中心
而且，這個活性中心，是小分子與蛋白質作用力越多，活性就越好
分法大致上也可以分成兩類：
我把他稱之為inside 以及outside
所謂inside就是指，我透過一些官能基的特性或是量子力學上的計算
去找出這一群化合物的共通點，或是他們可能有的共同作用力
這是先不管周圍的活性中心怎麼樣，單純從活性小分子去想
另外的outside，就是比較俗稱的力場分析
藉由這一群小分子，去找出周遭的活性中心具有的特性，描繪出一個活性中心的樣子
有時候，因為某些蛋白質很難有結晶(例如G-protein)，
當要做這類蛋白質的計畫時候，就可以利用這些概念去執行
或是，意外發現某些分子有某方面特別好的活性，但是做生物的人，
還在努力的確定作用機制的時候，也可以由此切入
最後一部分：
這是目前電腦比較難介入的部份了... 因為甚麼都沒有
主要還是得靠HTS 或是化學合成的 "平行合成"與"組合化學"
去做大規模，有系統的亂槍打鳥...
等到有一點眉目之後，電腦要進來就比較快一些
講了這麼多，我沒有提到相關的軟體，如果有需要知道的，再來問我吧
不過，我有個很深刻的體會
因為我本身是做合成的，做電腦的人往往都會與做bench work的人有些衝突
做電腦的覺得做實驗的沒有邏輯性，無所本
但是做合成的覺得做電腦的人只會空想
這好像是個無解的問題
而且，做電腦的人可以往往不熟悉合成合成上得限制，設計出來的分子
可能要花非常大的功夫才能做到
（套具合成的人常說的話：拿剪刀跟膠水直接剪貼比較快!）
所以，這也可以說是這領域中的一個大學問
怎麼樣讓做電腦的跟做實驗的人，有彼此信任的基礎
在一個計畫中是很重要的
不過一我對台灣現在的瞭解
台灣很少有團隊是有包含這兩種實驗室的
一般老師做電腦，可能就不做合成
做合成的往往也不做電腦
很可惜
希望在以後可以看到有更多一起合作的團隊！
哈，沒有甚麼整理，只是一些隨手寫寫的東西，也感謝大家看完喔... XD
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