尋找精神分裂症的致病基因
慈濟醫學院人類遺傳研究所、慈濟醫院精神科 陳嘉祥
一、前言
精神分裂症是一種嚴重的精神疾病, 患者大概從青少年和青年時期開始
發病, 出現的症狀, 包括幻聽(在腦中聽到有人講話的聲音), 思考異常，語
無倫次, 妄想 (例如有人要害他), 自言自語, 傻笑, 行為怪異(例如膜拜,
脫光衣服), 有時病人會出現攻擊行為, 摔壞東西, 令家人和鄰居感到害怕。
精神分裂症是今人類共有的疾病，全世界各國和各個族群都有這個疾病, 它
的盛行率平均是0.5% 到1%之間(1)。病人一旦罹患此病, 一般來講很難根治
, 而且其智能與社會功能會逐漸退化, 因此現代精神醫學的始祖, 德國的
Emil Kraeplin稱此病為早衰症(Dementia praecox)。瑞士的精神醫學家
Eugen Bleuler仔細研究這個疾病的臨床症狀, 認為這個疾病是心靈的分裂的
結果(split of mind), 因此創造了精神分裂症(schizophrenia)這個病名。
精神分裂症是人類共有的一個嚴重疾病, 而且其慢性化的病程不只殘害
病患的健康, 同時也造成病患家庭的不幸與整個社會的經濟安全的負擔, 因
此全世界各先進國家莫不投注大量研究人力研究精神分裂症的病因, 病理與
治療等相關的課題, 希望能解決人類此一重大疾病。由於精神分裂症的症狀
與行為、知覺、情感與意識的異常有關, 因此在病因的研究上就呈現多元化
的現象, 例如從社會學的角度、心理學的層面、宗教的層面等等來說明其病
因, 反映在治療的方法上有民俗療法, 心理治療, 家族治療, 宗教性治療等
等。 這些現象表示精神分裂症的複雜性。
隨著臨床精神醫學的進步與精神藥物的發明, 慢慢的科學家逐漸有了共
識----精神分裂症是個腦部異常病變所導致的一種疾病。因此找出這個腦部
疾病的病灶與病因是當前最重要的研究課題。過去精神分裂症的遺傳流行病
學研究例如家族研究, 雙胞胎研究, 領養研究等指出, 遺傳因子是重要的病
因之一(2). 近年來, 由於人類遺傳學的突飛猛進, 過去我們只知其臨床症狀
, 不知其病因的遺傳疾病, 藉由人類遺傳學的方法, 很多致病基因已被發現
, 因此科學家們都抱持著樂觀的看法, 熱心地將這些方法應用在找尋精神分
裂症的致病基因(3)。假如精神分裂症的致病基因一旦被發現後, 不僅整個精
神分裂症的病因研究, 病理機制與治療模式, 將會有革命性的變化, 而且對
人腦功能的研究也會有深遠的影響, 因此精神分裂症的致病基因以成為這個
領域的研究人員的聖杯(The Holy Grail)。
二、研究報告
我於1994年拿到Ph.D.學位, 回國後即將研究重點放在精神分裂症的病因
研究上, 由於我唸的是人類遺傳學, 又加上本身是精神科醫師, 因此應用人
類遺傳學的訓練在研究精神分裂症的致病基因的探討是順理成章的事, 以下
是我一部份的研究成果報告。
1.
細胞遺傳學研究 檢查患者的染色體構造, 如果有結構上的異常, 例如
轉位、缺失等, 將可提供非常珍貴的遺傳訊息,找出致病基因. 因此我與陽明
大學遺傳所的武光東教授與王昇教授合作, 檢查有家族病史的精神分裂症病
患的染色體構造, 除此之外, 我們亦透過脆裂點(fragile site)的誘發, 比
較精神分裂症與正常對照組的脆裂點發生頻率與位置異同, 我們一共檢查了
72位病患與66組對照組個案, 結果發現在染色體9q12與2q11.2的地方, 精神
分裂病人與對照組在脆裂點的方佈上有顯著的差異, 此結果發表在Human
Genetics上 (4)。 下一步將是看看在這個地方有什麼基因, 其功能可能和精
神分裂症的病理相關, 再進一步進行突變分析。
2.
染色體22q11的研究 在人類染色體22q11的地方常會發生缺失的現象,
患者會出現心臟發育不全, 裂顎, 大鼻子, 低鈣等症狀, 統稱為
Velocardiofacial syndrome（VCFS）, 此病為Sprintzen於1981年發現, 因
此又稱Sprintzen syndrome (5)。研究人員發現VCFS的病人過了青春期後好
發精神疾病, 臨床診斷多為妄想型精神分裂症 (6), 因此研究人員推測
22g11缺失的染色體部份可能會有重要的基因與精神分裂症有關。近年來由於
很多研究人員對22q11缺失感到很大的興趣, 投入大量的研究, 結果發現
22q11缺失與學習障礙(learning disability)，孩童期發生之精神分裂症
(childhood onset schizophrenia), 躁鬱症(Bipolar disorder)都有關係
(7), 因此22q11這個染色體部份變成研究的重點。再加上過去一些精神分裂
症家族的連鎖研究(linkage analysis)指出, 22q12-q13可能有精神分裂症的
疾病基因, 因此染色體22q11-13成為精神分裂症致病基因的焦點。
我於1994年回國後即著手研究染色體22q11-13這個區域與精神分裂症的
相關性。我首先選定Catechol-O-Methyltransferase (COMT) 基因為研究目
標, 分析我國病人的COMT基因是否有突變。我選這個基因作為研究的目標,
除了上述遺傳學上的發現外, 還有過去的文獻上也一直在探討COMT與精神疾
病的關係。COMT是分解生物體內Catecholamine的重要酵素之一. 由精神藥理
的研究引導出Catecholamine的代謝異常, 可能與精神疾病有關。因此1960到
1980年代很多科學家研究COMT酵素活性與精神疾病的相關性, 結果莫衷一是
, 沒有定論. 究其原因, 可能與測試COMT酵素活性的方法變異太大, 而且影
響COMT酵素活性的變數控制不易亦有影響. 因此到了1990年代已不再有很多
文獻探討COMT酵素活性與精神疾病的關係. 一直到VCFS與精神疾病相關性被
發現後, 才重新引起大家對COMT的興趣. 因為COMT就是位在22q11上。因此
COMT基因就被很多人認為是精神分裂症均可能致病基因之一。
我於1994年開始對這個基因做突變分析, 這個基因於1996年被瑞典的科
學家發現, 一共有6個exons, 全長約10KB. Exon 1和exon 2是untranslated
region, 從第3個exon才開始轉錄. 這個酵素有兩個form, 一個是soluble,
另一個是membrane bound (8)。我採用的策略是對50個病患, 共100個
alleles作突變分析,等發現有mutation後再進行擴大樣本數的病例對照研究
。此方法可說是較符合經濟效益的方法。我們一共發現有5個分子變異,
c.186C>T、c.408C>G、c.472G>A、c.597G>A、和c.821-827insc, 除了
c3472G>A改變氨基酸的順序, valine變成methionine 外, 其他4個分子變異
均未改變氨基酸的順序。我們比較了177位精神病患與99位對照組, 有關這些
分子變異的基因型頻率分佈結果病未發現有差異。此外我們也進行單套體
(haplotype)分析, 結果在病人組與對照組也沒有差異, 因此我們的結論是
COMT基因可能不是精神分裂症的致病基因, 我們的結果發表在American
Journal of Psychritry上面 (9)。我們的結果與另一組研究人員的結果相同
, 這組研究人員包括Columbia大學、Rockfeller大學、Johns Hopkins大學,
他們的結果發表在Biological Psychiatry上 (10)。雖然我們的結果顯示
COMT可能不是精神分裂症的致病基因, 但仍認為American Journal of
Psychiatry所接受的原因可能是我們提出了一個明確的結論, 至少解決了
1960到1980年代有關COMT活性與精神疾病莫衷一是的研究結果。我想我們的
研究結果讓這個領域的研究人員不必再浪費時間在這個基的研究上, 轉而找
尋其他的基因。
除此之外, 我們還利用VNTR (Various number of tandem Report)的
Polymorphic markers調查177位我國精神病患是否有人是22q11缺失。結果
177人中, 沒有一個有22q11缺失。顯示22q11染色體缺失在我國病人中的可能
性非常少。國外的研究報告是從精神分裂症病人中挑選可能是VCFS的病人,
再用分子遺傳學的方法加以確認, 因此比例不低(1/50)。我們的研究方法是
非選擇性的篩檢, 因此結果不同。由於22q11的缺失與精神疾病有關, 因此我
們實驗室也建立了分子診斷22q11缺失的方法, 此方法將可應用在兒童精神疾
病, 成人精神疾病的診斷之用。
三、未來的方向
精神分裂症是個複雜的疾病, 所以非常具有挑戰性, 未來我的實驗室將
繼續專注於精神分裂症病因的探討。我將繼續把目前生物醫學一些新的發現
, 應用在精神分裂症的研究上。例如基因功能組的研究, 蛋白質學的研究等
等。精神醫學是生物醫學的一支, 在台灣需要更多的人投入研究工作, 也需
要更好的支持, 才能有好的研究成果。
四、誌謝
感謝國科會多年來的肯定與支持, 才能讓我的研究能夠持續拙壯成長,
同時我也要感謝我的老師, 蕭廣仁教授、武光東教授、王昇教授. 他們從醫
學生時代開始就不斷地給予鼓勵與關照, 一路走來, 到設立自己的實驗室,
還一直不斷接受他們實際幫助, 希望將來能在研究上有所突破, 造服病患,
以做為回報。
五、參考資料
1.
Tsuang MT, Gilbertson MW, Faraone SV. The genetics of
schizophrenia: Current knowledge and future directions. Schizophr
Res 1991;4:157-171.
2. Kendler KS, Diehl SR. The genetics of schizophrenia: a
current, genetic-epidemiologic perspective. Schizophr Bull 1993;
19:261-285.
3. Collins FS. Positional cloning moves from perditional to
traditional. Nat Genet 1995;9:347-350.
4.
Chen C-H, Shih H-H, Wang-Wuu S, Tai JJ, Wuu K-D. Chromosomal
fragile site expression in lymphocytes from patients with
schizophrenia. Hum Genet 1998;103:702-706.
5.
Kelly D, Goldberg R, Wilson D, Lindsay E, Carey A, Goodship
J, Burn J, Cross I, Shprintzen RJ, Scambler PJ. Confirmation that
the velo-cardio-facial syndrome is associated with
haplo-insufficiency of genes at chromosome 22q11. Am J Med Genet
1993; 45:308-312.
6.
Shprintzen RJ, Goldberg R, Golding-Kushner KJ, Marion R.
Late-onset psychosis in the velo-cardio-facial syndrome. Am J Med
Genet. 1992; 42:141-142.
7.
Papolos D, Faedda GL, Veit S, Goldberg R, Morrow B,
Kucherlapati R, Shprintzen RJ. Bipolar spectrum disorders in
patients diagnosed with velo-cardio-facial syndrome: does a
hemizygous deletion of chromosome 22q11 result in bipolar
affective disorder? Am J Psychiatry 1996; 153:1541-1547.
8.
Tenhunen J, Salminen M, Lundstrom K, Kiviluoto T, Savolainen
R, Ulmanen I: Genomic organization of the human
catechol-o-methyltransferase gene and its expression from two
distinct promoters. Eur J Biochem 1994; 223:1049-1059.
9.
Chen C-H, Lee Y-R, Chung M-Y, Wei F-C, Koong F-J, Shaw C-K,
Yeh J-I, Hsiao K-J. Systematic mutation analysis of the catechol
O-methyltransferase gene as a candidate gene for schizophrenia. Am
J Psychiatry 1999;156:1273-1275.
10.
Karayiorgou M, Gorgos JA, Galke BL, Wolyniec PS, Nestad G,
Antonarakis SE, Karazian HH, Housman DE, Pulver AE. Identification
of sequence variants and analysis of role of the
Catechol-o-methyltransferase gene in schizophrena susceptibility.
Biol Psychiatry 1998;43:425-431. 1 4
http://tinyurl.com/4umag2
--
※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc)
◆ From: 133.11.198.91