對抗病毒大作戰
撰文／哈茲爾廷（William A. Haseltine），美國哈佛大學生物物理學博士，目前是人
體基因組科學公司的董事長兼執行長。他是《再生醫學期刊》的主編，也擔任其他數個
科學期刊的編輯委員，曾任達納–法伯癌症研究院（附屬於哈佛醫學院）及哈佛大學公
共衛生學院教授，他的實驗室率先將愛滋病病毒的基因組序列組合完成。自1981年起，
他所協助成立的生技公司已超過20家。
翻譯／黃榮棋，美國伊利諾大學香檳校區生理學博士，現為長庚大學生理科副教授；潘
震澤，前陽明大學教授，現為美國韋恩州立大學生理學系研究學者。
直到1980年代中期，科學家才初次知道有種病毒會引發一種無情的新疾病，叫做「
後天免疫不全症候群」（愛滋病）。當時，藥局裡早有各式各樣對抗細菌感染的藥品，
但對於病毒引起的疾病，除了多喝雞湯和施打疫苗之外，醫學所能提供的幫助甚是有限
。時至今日，這種窘境已完全改觀。幾十種對抗病毒的療法及好幾種新疫苗已經上市，
此外還有數百種正在開發之中。如果說1950年代是抗生素的黃金時代，那麼我們正處於
「抗病毒藥物」黃金時代的初期。
這樣豐富的成果來自好幾方面。製藥公司一定會歸功於過去15年來新藥研發技術的
精進，才有各式各樣的新藥出現。同時，為了對付造成愛滋病的人類免疫不全病毒（HIV
），研究人員所投入的大量努力提供了極富創意的抗病毒方法，不僅可以用來對付HIV，
也可以對付其他病毒。
另一個少被注意但更重要的助力也同時運作著，即病毒的基因組學（genomics），
也就是解讀病毒基因文本內「字母」（指各個核酸）序列的學問。這份序列包含了病毒
基因所有的字母，是建構出病毒蛋白質的藍圖，而這些蛋白質又是病毒的構造元素及運
作單位，控制著病毒的各種行為。只要握有全部或部份的基因組序列，科學家很快就可
以得知病毒致病過程的諸多細節，以及其中最脆弱、易受攻擊的環節到底在哪裡。目前
，任何病毒的整個基因組都可以在幾天之內完成定序，讓我們可以空前的速度找出病毒
的弱點。
目前市面上販售的抗病毒藥物，大都是針對HIV、皰疹病毒（造成像唇皰疹或腦炎等各
種不同疾病）以及B型和C型肝炎病毒（兩者都可導致肝癌）。HIV和這幾類肝炎病毒仍然
還會是研究的重點，因為它們每年在美國造成25萬人死亡，其他國家則有數百萬人之多；
然而，生物學家也正積極努力對抗其他的病毒疾病。在此我無法介紹所有市面上或研發中
的抗病毒藥物，但希望本文能讓讀者了解，近幾年來由於基因組學及其他複雜技術的大
幅進展，已帶來了無窮的可能性。
藥物研發策略
最早的抗病毒藥物（主要針對皰疹）於1960年代推出，得力於傳統的藥物發現法則。
病毒的構造很簡單，基本上是由基因及一些酵素（生物催化劑）所組成，包裹在蛋白質
外殼裡，有些病毒的外面還包有一層脂質套膜（envelope）。由於構造過於簡單，病毒
必須在細胞內才能複製，於是研究人員讓細胞感染上病毒，養在培養基裡，然後在培養
基內加入已知可能抑制病毒活性的化學藥品，找出一些能夠降低病毒數目的藥品做深入
研究。這種做法基本上只是「亂槍打鳥」，而且在篩選過程中也無從得知病毒的其他弱
點；要開發更有效或副作用較少的新藥時，這個缺點會是阻礙。
由於基因組學已經成為尋找新出擊目標的跳板，因而大開抗病毒新藥的發現之門。
1980年代以後，病毒身上可讓藥物攻擊的目標，大多數都有賴於基因組學而能鑑定出來
；雖說「基因組學」這個名稱還是1980年代末期才訂定的，但在當時，有許多目前還使
用的抗病毒藥物早已經問世了。
研究人員一旦解開了某個病毒的序列，就可以仰仗電腦將之與其他生物（包括其他
病毒）的已知序列相比對，便可得知整個序列如何分段變成一個個基因。如果其中某一
段編碼序列與其他生物的已知基因很相近，此段序列就有可能在病毒裡構成基因，也會
製造出構造類似的蛋白質。一旦找到病毒基因的所在位置，科學家就可以研究其對應蛋
白質的功能，進而在分子層面對於病毒如何一步步在體內建立據點，乃至於增長茁壯，
獲致完整的了解。
有這樣的了解，便可著重於研究某些蛋白質及其內部區間（protein domain）的罩
門。一般而言，研究人員偏好的藥物攻擊目標，是對病毒有最大殺傷力的地方；同時，
他們也喜歡集中火力於某些與人類差別最大的病毒蛋白質區間，以免傷害健康的細胞，
造成太大的副作用。他們也喜歡瞄準一些在主要的病毒株中構造相近的蛋白質區間，這
樣一來，研發出來的藥物就可以成為廣效的抗病毒藥物。
研究人員確定要攻擊病毒的哪個部位之後，就開始使用各種技術，尋找可以干擾這
個目標的藥物。譬如說，「藥物偵探」便利用1970年代發明的遺傳工程標準技術，複製
許多特別選出的病毒蛋白，做為藥物研發之用。他們將對應的基因嵌入細菌或其他細胞
裡，合成出無數個該基因的蛋白質複本。這些蛋白質分子便成為快速篩選的基石，只有
能與這些蛋白質結合的藥物，才會做進一步的分析。
或者，研究人員也可以分析某個蛋白質區間的立體構造，設計出與該區間緊密結合
的藥物。舉例來說，他們可以設計某個化合物，作用在病毒複製時不可或缺的酵素活性
區，而加以抑制。製藥人員也可以把老式的藥物篩選法與較新的結構取向研究方法結合
起來。（圖為HIV蛋白脢（藍色帶和綠色帶部份）的構造，顯示lopinavir（愛滋病藥物
快利佳的成份之一）與蛋白脢的結合情形。這種蛋白脢抑制劑會阻止病毒把許多長鏈蛋
白剪裁成新的病毒蛋白。）
(圖請上http://www.sciam.com.tw/read/readshow.asp?FDocNo=223&DocNo=354)
藥物開發方法上的進展，使我們可以阻擾病毒生活週期裡的任一階段。不同種病毒
在繁殖策略的細節上有所不同，一般而言，病毒複製的階段包括：病毒黏附到寄主細胞
上、釋出病毒基因到細胞內、複製病毒所有的基因與蛋白質（借助於細胞本身的蛋白質
合成裝備）、將不同成份組合成大量的病毒顆粒，最後病毒顆粒離開細胞，各自在別的
細胞展開同樣的週期。
狙殺病毒的理想時刻是在感染的最早期，此時病毒尚未擴散到全身各處而產生症狀
。疫苗在這個時刻最有效，因為疫苗讓人體的免疫系統先行做了準備，使得特定病原體
一進入體內就遭到破壞。傳統的做法是讓人體接受死去或減弱的感染病原，這些感染病
原自身無法大量繁殖，故不會致病。另一種最常見的替代方法，是利用所謂的次單位疫
苗（subunit vaccine），這種疫苗只含病原體的片段，本身不至於引起感染，但如果
該片段選擇得宜，就可以誘發具保護作用的免疫反應。
先前一種針對B型肝炎的次單位疫苗，是利用受感染者血漿（血液的液體部份）中分
離出來的病毒，再經純化得出合適的蛋白質。目前，B型肝炎的次單位疫苗則是利用遺傳
工程技術所製造，科學家利用某個特定B型肝炎蛋白的基因，製造出許多該蛋白的複本。
還有許多其他重要的病毒疾病，也仰賴基因組學的幫助來發展疫苗，像是登革熱、生殖
器皰疹，以及由伊波拉病毒所引起的致命出血熱等。
許多用來預防或治療HIV的疫苗也在研發當中，但HIV的基因突變頻繁，已經產生許
多不同的病毒株，因此可以對抗某一病毒株的疫苗，不見得對其他的HIV株有效。藉由比
對不同HIV株的基因組，研究人員可以找到大多數病毒株共有的序列，利用這些序列純化
出病毒蛋白片段，然後檢測這些片段所引發的免疫保護作用，看看是否對於世界各地的
HIV株都有效果。或者疫苗也可量身訂製，專門對抗某些特定地區常見的HIV株。
病毒如何發動攻勢？
藉由基因組的分析解讀，可看出HIV生活週期的細節極為複雜，但每種病毒都透過
相同的基本步驟，才有辦法感染細胞並繁殖。病毒先是侵入細胞（與細胞結合，並將基
因注入細胞內），接下來複製自己的基因與蛋白質（利用細胞的設備與原料），再把新
出爐的複製品包裝成新的病毒顆粒，以利傳播並感染其他的細胞。參與上述任一步驟的
病毒元件都可能成為藥物的攻擊目標，如下面「現有的抗病毒藥物」表格所示。
步驟1：結合，病毒附著在細胞上，例如HIV以套膜上的蛋白質，與輔助者T細胞上的CD4
或CCR5受體結合而附著到細胞上。
步驟2：融合，病毒與細胞膜融合。
步驟3：脫殼，病毒的核殼破裂，釋出病毒基因與酵素。
步驟4：反轉錄，例如HIV的反轉錄?會把病毒的RNA基因組反轉錄成DNA。
步驟5：基因組嵌入，病毒的嵌入?把病毒的DNA嵌入細胞的DNA中。
步驟6：複製基因組，例如輔助者T細胞會把病毒的DNA當成模板，複製HIV的RNA的基因組。
步驟7：合成蛋白質，例如輔助者T細胞會把HIV的RNA當作模板，合成並得的蛋白質。
步驟8：裁剪蛋白質，蛋白?把長鏈的蛋白質剪短成個別的蛋白質。
步驟9：組裝病毒並散播，新的病毒顆粒從細胞生長出來，並繼續感染其他的細胞。
現有的抗病毒藥物
以下是市面上抗病毒藥物的例子。許多藥物的出現，部份要歸功於病毒基因組的研究。
其他約有30種抗病毒藥物也是根據病毒基因組學而發明，目前正在進行人體試驗中。
1）干擾病毒基因組的藥物
藥名 確切功能 主要針對的病毒疾病
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abacavir, didanosine,
stavudine, zalcitabine, 核甘類似物，為反轉錄脢抑制劑 HIV感染
zidovudine (AZT)
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acyclovir, ganciclovir, 核甘類似物 皰疹病毒感染
penciclovir 病毒DNA複製酵素的抑制劑 巨細胞病毒引起的視
網膜發炎
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cidofovir 核甘類似物， 巨細胞病毒引起的視
病毒DNA複製酵素的抑制劑。 網膜發炎
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delavardine, efavirenz 非核甘，為反轉錄?的抑制劑。 HIV感染
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lamivudine 核甘類似物，為反轉錄?抑制劑。 HIV及B型肝炎病毒感染
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ribavirin 人工合成的核甘，會引發 C型肝炎病毒感染
病毒基因的突變。
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2）干擾病毒蛋白質合成的藥物
藥名 確切功能 主要針對的病毒疾病
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amprenavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, HIV蛋白脢的抑制劑 HIV感染
ritonavir, saquinavir
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formivirsen 可以阻斷病毒RNA轉錄作用 巨細胞病毒引起的視
的反義分子 網膜發炎
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interferon alpha 活化細胞內的免疫防衛 B型和C型肝炎
系統，阻斷病毒蛋白的合成。
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3）阻斷病毒在細胞間散播的藥物
藥名 確切功能 主要針對的病毒疾病
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oseltamivir, zanamivir 病毒釋出過程的抑制劑 流行性感冒
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palivizumab 把必須摧毀的病毒標示出 呼吸道融合性病毒感染
來的人類單株抗體
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【意猶未盡嗎？欲閱讀完整全文，請參閱2003年6月號「抗病毒的戰爭」一文。】
【延伸閱讀】
關於對抗病毒的四大方法，詳見本期《科學人》2003年6月號〈抗病毒的戰爭〉一文，
內有詳細的介紹。
近日席捲亞洲地區的嚴重急性呼吸道症候群（SARS），其致病原同樣也是病毒。關於
SARS冠狀病毒的介紹，請見本期《科學人》2003年6月號特別企劃中「冠狀病毒研究之父」
賴明詔院士的專訪；而關於近日內SARS冠狀病毒基因組學研究的進展，詳見本期新聞掃描
〈SARS病毒基因現形〉一文。
關於愛滋病疫苗的發展現況，請參考《科學人》2002年8月號〈藥瓶裡的希望〉，及
本期新聞掃描〈愛滋疫苗打種族牌？〉兩篇文章。
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冷風吹過 一扇窗戶邊 有個學生 就讀工學院 看著電腦 完全不厭倦
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