永祿11年(1568)，
信長以擁立足利義昭為名
率領約六萬左右龐大的軍勢，開始進行上洛戰，
在信長勢如破竹，即將入京之際
久秀見機立刻獻上著名茶器『九十九髮茄子』(茶盒)
和其子久通，一同背叛三好氏而歸附信長
信長入京之後獲封於大和一國(居城多聞山城)
永祿12年(1569)正月
松永久秀和三好三人眾重修舊好
趁信長返回岐阜之時，
大舉包圍當時位於京都臨時居所的將軍足利義昭
但在信長部將
明智光秀、三好義繼(已歸附信長)的奮勇抵抗之下
最後被擊敗，而又重新歸附於信長之下
天正元年(1573)正月，
德川勢被武田軍大敗於三方原的消息傳進近畿一帶
在將軍足利義昭的號召之下
反織田的勢力紛紛湧現，情勢對信長日趨不利
當時位於大和多聞山城的松永久秀
和河內若江城主三好義繼均反叛信長，而和義昭同盟
但由於信玄的死亡
使得信長得以集中軍力於近畿、越前一帶
朝倉義景、三好義繼等人紛紛兵敗自殺
此時，松永久秀再度向信長請求投降
獲得赦免，僅被沒收其居城(多聞山城)