天正12年(1584)，
北條氏直在和上杉謙信締結盟約後，
開始積極向外擴張勢力，
他首先滅掉里見氏，
掌握了南關東一帶，
取得僅次於信長的全國第二大勢力。
接著率領四萬軍隊，
進攻佐野氏、宇都宮氏，欲掌握北關東一帶。

佐竹義重當時正和伊達家作戰，
在收到消息後，
他立刻兵分兩路，親自率聯軍南下，
其中最引人矚目的，就是擁有超過八千挺的鐵砲。
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PS:長篠之戰是天正三年(1575)
   之後鐵砲均受到一定程度的重視
   由此也可看出佐竹義重在蒐集上的努力
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使得兩軍在沼尻合戰中，
得以相持不下，
最後在佐竹家軍師東義久和北條家代表交涉下，
兩軍無條件講和。
此戰更加確立佐竹家在『反北條聯合軍』中的盟主地位。

天正13年(1585)，
佐竹義重率領，
佐竹、蘆名、白河、石川、岩城家等三萬的聯合軍，
救援二本松(富山、二本松)義繼之子國王丸，
和伊達政宗的八千軍隊激戰於人取橋(人取橋之戰)。
由於佐竹義重猛攻政宗位於觀音堂山的本陣，
使伊達政宗陷入劣勢，其大將鬼庭良直戰死，
但由於他收到北條軍再度北上的消息，只好引軍撤退。

天正16年(1588)
佐竹義重再度率領，
佐竹、蘆名、岩城、白河、石川、須賀川聯合軍，
和伊達政宗的軍隊激戰於山王館(今郡山市)附近，
雙方僵持不下，形成持久戰，
最後在岩城常隆、石川昭光的協調下，雙方和議收兵。

天正17年(1589)，
佐竹義重將家督一職讓與長子義宣，但仍握有實權。

天正18年(1590)
在秀吉進攻北條家的小田原合戰之中，
和其子一同參與石田三成的忍城攻略，
並取得原由江戶重通所據守的水戶城，
獲得秀吉認可，成為擁有常陸、下野共54萬5千石的大名，
而蘆名、白河、田村、石川、岩城、相馬、二本松家...等紛紛歸服佐竹家
和德川、上杉、前田、毛利、島津並稱『天下的六大名』。

慶長五年(1600)
關原合戰展開，
由於佐竹家家督佐竹義宣和石田三成感情極佳，
因而有意加入西軍，
但和父親佐竹義重的意見相對立，
因而僅管最後形式上隸屬於東軍，
但實際上卻抱持著觀望態度，並不積極參與。

因此，
僅管戰後佐竹家積極表示服從，
家康仍以其密通石田三成為由，
移封至出羽秋田約18萬石左右(減封36萬5千石)

慶長17年(1612)，
佐竹義重因落馬死亡，享年66歲。