推 MikeFreeway:好多新藥啊，希望能出來。 01/05 11:21
※ 編輯: pharmawind 來自: 122.124.184.40 (01/05 21:15)
推 fiaoms:推推 01/07 01:10
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推 RX110:蓋 01/10 22:12
推 sasabi:新藥在健保制度下還不一定上市哩~ 02/23 23:14
中英圖文網誌版：http://pharmawind.pixnet.net/blog/post/36545184
臨床上，一般認為，帶有 HER2-(+) 腫瘤屬於較嚴重的表現型，並代表其治療成效
可能較差。
人類上皮細胞生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor, EGFR)
一共由四個單元組成：HER1 (又稱 EGFR), HER2, HER3 與 HER4。訊息傳遞便是藉由這
些單元的兩兩偶合 (dimerization) 而產生，而偶合又可分為由不同單元異質間的偶合
(heterdimerization) 以及由相同單元組成的同質偶合 (homodimerization)。其中，
HER2-HER3 的異質偶合在 PI3K–Akt–mTOR 之活化扮演了重要的角色，而此路徑與血
管新生 (angiogenesis)、細胞存活、遷移 (migration)、凋亡 (apoptosis) 和增生
(proliferation) 具有極大的關係 [1-2]。
隨著 trastuzumab (Herceptin®) 這個針對 HER2 之人類合成單株抗體的問世與導
入治療，使 HER2-(+) 轉移性乳癌 (metastatic breast cancer) 以及早期乳癌的病人
，得以有更長的存活時間 [1,3]。然而，儘管 trastuzumab 為治療帶了許多助益，但許
多 HER2-(+) 的患者最終仍無可避免地死於乳癌。
Lapatinib (Tykerb®) 緊追在 trastuzumab 之後，是第二個被認證用於臨床治療
的 HER2 單株抗體。Lapatinb 是一種小分子、口服生體可用率高，並能同時抑制 HER1
與 HER2 的酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)，又稱 dual-kinase
inhibitor。Geyer et al 的研究指出，相較於 capecitabine 單獨治療，接受 Lapatinb
與 capecitabine 合併治療的患者，病情惡化程度較慢，治療反應也較佳 [4]。
Blackwell et al 對一群對 trastuzumab 治療失敗之 HER2-(+) 轉移性乳癌患者的研究
發現，比起 trastuzumab 單獨治療，接受 trastuzumab 與 lapatinib 之合併治療更能
提高病患的 Progression-free survival (PFS) [5]。
以治療末期或進程較快的患者來說，似乎上述治療方式都被認為是合理的，但卻也
沒有任何一種治療方式是明顯較好的。目前臨床的教條是以腫瘤表現的 HER2 基因型態
來決定是否投以 anti-HER2 therapy。然而，即便以這樣的治療戰略方式能為某些末期
轉移患者帶來好處，但卻沒有任何方法能將其治癒。
Trastuzumab 在結合位是位於 HER2 的 domain IV，而 pertuzumab 則接合於
domain II [2]，使得 HER2 無法與其他 EGFR 單元偶合，從而減少其下調節活性。在
單一劑量治療的表現上，pertuzumab 雖具有較低的心毒性，但其抗腫瘤活性也較和緩
[6]。而在臨床前試驗指出，pertuzumab 與 trastuzumab 似乎具有協同作用。第二期
的臨床試驗發現，過去曾接受 trastuzumab 但仍持續惡化的患者，在接受二者併用之
治療是有不錯的臨床成效的 [7]。近來，ENOSPHERE study 的研究結果指出，接受三重
治療 (docetaxel-pertuzumab-trastuzumab) 的病人，其 pathologic complete
response rate 顯著地高於 docetaxel-trastuzumab 或 docetaxel-pertuzumab 組
(45.8% vs. 29.0% and 24.0% )；而僅接受 trastuzumab-pertuzumab 治療的第四組患
者，其 pathologic complete response rate 也有相當高的 16.8% [8]，顯示了對於
HER2-(+) 的患者來說，non-chemotherapy 似乎是可以被考慮的治療選擇。而在以
HER2-(+) 轉移性乳癌患者的 Phase III 隨機分派研究 (CLEOPATRA, NCT00567190) 指
出，當在傳統第一線治療藥物 docetaxel-trastuzumab 加入 pertuzumab 合併治療後，
可以延長六個月 PFS [9]。因此，若依 CLEOPATRA 所發表的結果來看，pertuzumab 合
併 trastuzumab 與傳統化療，應能作為 HER2-(+) 轉移性乳癌患者的第一線治療。
免疫共軛製劑 (immunoconjugate agent) － Trastuzumab-maytansine (DM1)
(TDM1; Genetech) 是將 DM1 這種抗微管細胞毒殺製劑 (antimicrotubule cytotoxic
agent) 與 trastuzumab 共軛結合的新型藥物。由於利用 trastuzumab 的標靶特性，
DM1得以更準確的執行毒殺癌細胞作用，也因此對正在接受 anti-HER2 therapy 與傳統
化療的 HER2-(+) 轉移性乳癌末期患者具有顯著的治療效果 [10]。目前，以曾接受
trastuzumab 之 HER2-(+) 轉移性乳癌病患為受試者的大型隨機分配 phase III 臨床試
驗 (EMILIA, NCT00829166) 正在進行中，預期將比較 TDM1 與 capecitabine-lapatinib
之治療效果。
其他仍有許多口服小分子的 TKI 陸續被開發中，如 Afatinib (BIBW 2992;
Boehringer Ingelheim)，是一不可逆結合於 EGFR (HER1), HER2 與 HER4 的口服 TKI。
初期報告指出，afatinib 無論是單用或是合併化療治療，在接受過 anti-HET2 therapy
的末期乳癌患者中都具有抗癌活性 [11]。
另一個對 EGFR (HER1), HER2 與 HER4 具有不可逆抑制效果的口服 TKI 是 Nera-
tinib (HKI-272; Pfizer & Puma Biotech)，此品初步報告指出，不管是否曾接受過
trastuzumab 的病人服用此品，都具有抗癌活性 [12]。
雖然，HER2-(+) 的乳癌患者只占全部的 25-30%，但是這一類藥物的開發與現世無
疑地帶給這些患者一線曙光，但也成為臨床醫師在選擇治療方向時的挑戰。而這些挑戰
也將持續反應在未來的研究上，並期望能幫助我們在面對其他型態的乳癌時，能有個好
的治療策略。
Rx Wind
最近開始白天忙調劑和山地巡迴醫療，漸漸地可以體會到回家就只想躺平的感覺...
所以無法像以前一樣每天猛啃 paper 了~ 真是佩服線上的藥師啊 m(_ _)m
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~老化的四個徵兆~
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