[分享] 肝癌治療(第三版)

作者chooser (...........)

看板Anti-Cancer

標題[分享] 肝癌治療(第三版)

時間Sun Dec 15 00:30:32 2019

從上一版到現在，好像超過一年，這一年中其實有不少變化，尤其是免疫療法的加入，慢慢改寫一些情況，而且好像還有一些版友會拿過去的文章問我，所以還是更新一下會比較好。肝癌主要致病因子，還是在於B／C肝炎病毒，酒精，飲食以及肥胖。肝癌之所以不好治療的原因在於常常發現時癌症期數較晚，多發，伴隨肝硬化或是肝纖維化，轉移或是吃到血管。所以一般來說，肝癌在發現時，只有30％的病人可以用手術、換肝和電燒解決；無奈的是肝癌到目前為止還是以外科處理作為最有效的一種癌症，因為化學治療或標靶治療對於肝癌來說效果都不好。據統計資料來說，肝癌整體五年存活率，還是只有20-30%左右。肝癌的治療一般來說，分成兩大類：治癒性治療和保守性治療。前者就是有治癒的機會，像是手術，肝臟移植，射頻消融術(俗稱電燒)。保守治療就是經動脈化療栓塞，經動脈放射線栓塞(釔90)，放射線治療(俗稱電療)，標靶治療，免疫療法等。肝癌的治療選擇，除了看肝腫瘤大小，數目，有無轉移或是侵犯血管外，其實還必須看病人本身狀況，肝臟有無硬化，依照統計約有80％病人在發現肝癌時已經有肝硬化的情況出現，這些都會影響肝癌的治療選擇。另外常用的癌症期別其實在肝癌上很不好用，第一，即便你是二期或是三期，你也沒化療或是標靶藥可用。或是第一期肝癌，但是肝硬化嚴重，你的治療可能就只有肝臟移植一條路。所以臨床上看肝癌幾期，其實意義不大。目前主流還是建議單顆肝癌合併肝臟功能不錯時，切肝還是首選，但是五年存活率只有50－70％，五年內再復發比例高達50－70％。第一跟導致這個疾病的原因有關，像是B／C型肝炎，所以即便開完刀，該治療B／C型肝炎就該治療，該戒酒就戒酒。另外跟腫瘤特性有關，肝癌細胞很容易在發生時，就藉由肝臟內密密麻麻的血管或是膽管擴散到肝內其他地方去，所以很多家屬都會問說不是切乾淨了，怎麼還會復發？原因在你發現這顆腫瘤時，可能已經有所謂的顯微血管侵犯 (microvascular invasion)或轉移 (micrometastases)到其他地方，只是它還不夠明顯被發現。這也是很多時候，肝癌病人被發現時其實是多發，而不是只有一顆。目前認為導致再復發的原因大致有：多發腫瘤，年紀大，腫瘤偏大以及術前胎兒蛋白數值過高，另外像是腫瘤分化不佳或是血管侵犯等都是容易再復發的因子。外科手術又分傳統開腹手術以及微創手術，目前已經建議微創手術可以用在肝臟腫瘤切除上，和傳統相比，存活率和復發比率無差異，微創手術優勢在於住院天數短，傷口比較不會疼痛，但是微創手術入門門檻高，所以也不是所有腫瘤或是所有病人都可以考慮微創手術。針對單一或小於３顆腫瘤，小於３公分時，不適合手術時，可以考慮射頻消融術 (俗稱電燒)。但是這個技術其實很考驗施作者的技術。原則上就是藉由超音波定位，經皮插入一根導針進入腫瘤灼燒，將腫瘤燒死，絕大多數都會麻醉。現在有些醫中引進導航技術，讓定位更為準確。不過射頻消融一直以來的問題就是有離探針越遠熱能降低的問題，尤其是如果腫瘤周圍有血流經過，會帶走熱能，導致消融效果不佳，所以腫瘤在血管旁邊的病人不適合使用，腫瘤越大效果也越差。所以臨床上才會發展出多極電燒，藉由在腫瘤周圍插針的方式，分次做腫瘤消融的動作，但是做越多次，代表時間越久，對病人來說承受的風險越大。而且和手術同樣道理，當腫瘤越大，復發風險越高，所以目前多極電燒來說，究竟可以做到多大，還有爭議。至於最近提到的微波治療，做法和射頻消融類似，但是原理不太一樣，現在認為它比較可以維持探針周圍的熱能。截至目前來看，目前證據力比較不足，加上機器設備的問題，這幾年中國大陸做的比較多。可以肯定的是和電燒一樣，腫瘤越大效果越不好，另外有些研究發現旁邊腫瘤貼在大血管旁時，在微波加熱過程中，腫瘤細胞可能藉著血管被破壞而擴散出去，所以和電燒一樣，周圍有血管在的腫瘤不適合作微波治療。至於哪些人該用手術，哪些人該用電燒，其實內外科一直有爭議，以目前的研究來看，越小於３公分的腫瘤，電燒效果越好，越接近３公分的腫瘤，手術效果會比較好，但是腫瘤靠近大血管，位於肝臟表面或是靠近腹中器官時，比較保守的醫師就做得比較不好。肝功能不好或是肝硬化凝血功能不好，有些醫師就不做。所以電燒其實很看做的醫師技術好不好。年紀大無法承受手術的風險也可以考慮電燒。2018年歐洲肝臟醫學會(EASL)，把小於２公分的單一腫瘤可以用電燒方式處理的位階，拉到與手術相同，意思是說在單一腫瘤小於２公分時，電燒和手術其實沒太大差異，但是手術的好處在於可以知道病理狀況，比如說是否有顯微鏡下的血管侵犯，腫瘤分化特性等，這些因素可以用來預估腫瘤是否會復發或是轉移的情況。肝臟移植大概是最後手段，尤其是多發肝癌，肝癌復發，肝癌合併肝硬化，但是尚未轉移的病人，移植可以同時處理肝癌和肝硬化。國情不同，亞洲國家幾乎都是活體肝臟移植，歐美國家幾乎都是屍體肝臟移植，所以其實亞洲國家對於肝臟移植的看法一直與歐美國家不同。屍體肝臟移植的重點在於發揮這個肝植體最大的功用，所以他們設立幾個標準作為篩選病人而用。台灣衛福部目前使用的就是 ”米蘭原則”來選取病患等待屍肝，只要符合這個原則的病人，四年存活率可以達75％，再復發率達８％。不過因為台灣屍肝太難等，所以絕大多數都做活肝，就是家屬捐贈，這個時候其實就出現一個議題，活肝都是家屬捐贈，它就不像屍肝有所謂分配正義的問題，反正別的病人也得不到這個肝臟，因此許多亞洲國家就試著放寬所謂的”米蘭原則”，像是日本東大和京都大就有它們自己的標準，韓國也有它們自己的標準，甚至這些標準下的存活率還比米蘭標準來的好，像是京都大學的適應症，五年存活率可達82％，再復發率可達4 .4％，事實上目前大家已經知道像是血管侵犯、細胞分化程度才是影響換肝之後復發的因素，但是像是細胞分化程度常常在術前並不得而知，反而數目與大小，血管侵犯的有無才是術前比較好確定的項目。考量到器官分配正義的問題，歐美共識仍是會建議先做一些減積治療，像是栓塞，釔90或是開刀等來降低腫瘤數目和大小，然後等一段時間再評估肝臟移植，存活率與復發率都會接近一開始就符合標準的病人。但是在國外的經驗中，約有10－30％病人在等待評估過程中會因為腫瘤惡化或是轉移被退出等待名單，即便他們已經接受其他治療，另外不是每一個病患都可以做減積治療，很多因為肝硬化其實根本沒辦法做，根據美國的資料，只有40％的病人可以做完治療等換肝。不過沒有比較好的大型研究，所以究竟是先換還是先降階之後再換還是有爭議，端看你站在甚麼角度看，有些美國醫學中心開始思考是不是也要做活體肝臟移植來減少等待時間中的復發。當然條件放越寬，預後越不好，目前衛福部對於轉移或是血管侵犯，還是屬於絕對禁忌症。另外面對可手術的肝癌時，究竟是切肝好？還是換肝好？目前研究顯示換肝的病人，有稍微比較好的長期存活率以及明顯較低的腫瘤再復發率，但是在考慮到肝臟取得以及活體捐贈者的安全下，目前並沒有強烈建議這類病人一定要接受換肝，2018年歐洲肝臟醫學會是建議可以以換肝為優先，不行再切肝，當然也要看手術團隊的經驗而定。另外有些醫院其實已經發展出血型不相容的肝臟移植，就報告來看，存活率不見得比較差。至於肝臟移植是不是完全沒有風險？其實不是，長期免疫抑制劑使用，感染的風險，長期較高比例的腎臟疾病和代謝疾病都是要考慮的。隨著細胞治療的發展，間質幹細胞結合器官移植或許會是未來的主流。栓塞則是以上治療都沒機會時或是做為銜接肝臟移植前的治療首選，目前主流就是經動脈化學藥物栓塞治療，顧名思義就是將進入腫瘤的血管塞住，使腫瘤壞死，但是因為腫瘤常常不只一條血管供應，所以很難一次塞死，所以成功率不高，而且塞越多次，對於肝功能影響越大，所以現在有另一種栓塞藥物：載藥微球體，就是栓塞物質中加入化療藥。研究發現比傳統栓塞來的好，可以減少副作用以及治療次數，但是也有研究發現腫瘤越大，載藥微球與傳統栓塞的效果差異其實就不明顯。現在另一種栓塞方式就是所謂的放射性栓塞，事實上有部分人認為放射線栓塞應該歸類於放射線治療，因為就是把化療藥物換成放射線物質—台灣目前用的就是釔90，簡單來說就是做肝內腫瘤放射線治療，不過要做放射線栓塞並不是每一個病人都可以做，因為它的可能副作用原因，像是輻射性肺炎等，所以術前必須進行評估，不達標準就不能做，另外這項治療必須自費。有些研究認為放射線栓塞的肝內腫瘤放療的特性可以用在肝癌合併門靜脈栓塞的病人，在幾個大規模的研究中發現在短期的存活率中，放射線栓塞的效果可能會比傳統栓塞來的好。放射線治療，目前分成光子輻射與粒子輻射，光子輻射就是早期的治療；而粒子輻射，就是最近這幾年比較熱門的質子治療和重粒子治療。早期光子輻射被擺在前面都沒機會時的姑息性治療，可以針對腫瘤以及門靜脈栓塞，或是肝癌轉移到骨頭或是其他器官時，加上光子輻射通過的路徑都會造成細胞損壞，像是皮膚灼傷等，所以也會導致被照射到的正常肝臟組織損壞，導致肝炎甚至是肝衰竭，所以早期光子輻射的效果普遍不好，加上沒有太多大規模試驗進行，所以很難判斷光子輻射的放射線治療在肝癌的位置，有些研究是討論栓塞加放射線治療，或是標靶加放射線治療，或是三種合一，但是都沒前面手術、栓塞治療來的好。近幾年非常夯的質子治療，和傳統光子輻射不同的是，它可以被調控在一定深度時會有最大劑量，就是所謂的布拉格峰(Bragg peak)，所以能夠減少對於正常組織的破壞，避免肝功能異常，目前已經有一些臨床試驗或是多中心的經驗報告出來，對於局部腫瘤的控制率可以達到80％左右，甚至有些比較多經驗的中心可以達到90％以上，也因為局部控制率上升，加上對於周邊組織的破壞減少，因此和傳統光子輻射相比，病患存活率也會上升。只不過目前對於質子的問題，還是在於它的方便性，會導致治療費用不便宜。再來哪些病患適合使用並未有明確的答案，像是早期的研究經驗，腫瘤大小都是介在5－6公分，雖然已經有些中心做到更大尺寸的腫瘤，像是10公分以上，但是存活率也相對下降；再來多顆腫瘤與血管侵犯也都是會影響存活率的因素之一；不同位置的腫瘤，標準的治療劑量與次數也需要研究，比如說越靠近膽管或是腸胃道的腫瘤，單次或是綜合劑量就不能太高，因為可能會傷到這些正常組織。一般來說，目前質子還是適用於無法手術的病人，像是血管侵犯，肝硬化不適合動刀或是年紀大不適合開刀的病人身上。針對化療部份來說，單純靜脈化療對於肝癌其實效果不大，反而是有研究指出肝動脈化療比起靜脈化療效果還好。主要還是使用在沒有轉移的肝內腫瘤目前做最多研究是日本和韓國，有效率大約是在15－30％，差別主要是在使用化療藥物和劑量的不同，目前日本和韓國比較常見的配方是5-FU加上鉑金類藥物，但是劑量和打法到目前為止並沒有一定的共識，端看病患本身的狀況，肝動脈化療的前提是必須在肝動脈中置入人工血管，可以從鼠蹊部或是鎖骨下動脈置入，照顧上與一般靜脈化療管路相同，而且健保已經有給付，問題是在於管路可能會導致血栓或是管路離開肝動脈而導致必須移除管路，再來肝動脈化療可能會導致肝臟功能惡化以及肝臟血管纖維化或是硬化等慢性變化。標靶治療，目前台灣市場主流還是第一代標靶藥物—蕾莎瓦，主要原因還是健保有給付。目前臨床適應症是在肝癌轉移或是血管侵犯，或是一年內做過三次以上治療，腫瘤仍無法控制就可以申請，不過前提是肝硬化一定要是第一期，超過二期以上肝硬化，健保申請不會過，而且可能會影響肝功能。當初它的臨床研究就已經證明只有約3%的病人腫瘤會縮小，而且只能延長約三個月的壽命，另外副作用非常大，像是手足口症，腹瀉，掉頭髮等，常常會讓病人苦不堪言，另外健保局兩個月審查一次，他只要發現腫瘤惡化，就會停藥。而第二代標靶癌瑞格 regorafenib，之前的研究顯示可以達到有效率11％，平均存活天數和安慰劑組相比一樣多出三個月，但副作用比較輕。目前台灣健保的規定是在一線蕾莎瓦失效後，就可以申請。另一個藥物：樂衛瑪Lenvatinib，三期臨床試驗是和蕾莎瓦相比，整體存活率比蕾莎瓦好一點，蕾莎瓦組是12.3個月，樂衛瑪可以到13.6個月，對於癌症控制上，樂衛瑪可以比蕾莎瓦組從3.7個月延長到7.4個月，客觀有效率可以達24％，而蕾莎瓦組只能達到9％，就統計研究來看，它的效果不亞於原本的蕾莎瓦，相比起蕾莎瓦最大的副作用：手足口症是低許多，但是反而在血壓的影響上會比蕾莎瓦來的明顯。目前美國 FDA已經設為標靶藥物的第一線治療，台灣目前也已經有藥物可以使用，廠商也已經申請健保給付，過一陣子可能就會有答案。另外目前臨床上還有一個單株抗體Ramucirumab ，2017年發表的針對蕾莎瓦無效的肝癌病人三期臨床試驗，結果在胎兒蛋白大於400ng/ml時，有最好的治療效果，和安慰劑組相比，多活 3.6個月。所以目前建議是用在之前用過蕾莎瓦效果不好時，可以考慮使用。另一個multikinase inhibitor的新藥 cabozantinib，也在2018年發表它的三期臨床試驗報告，和安慰劑組相比，平均存活10.2個月，而安慰劑組只有 8個月。而客觀有效率，cabozantinib有4％，相反安慰劑組只有0.4％。因為在腎癌的研究中發現cabozantinib對於骨轉移病人有比較好的存活率，因此某些人認為可能在肝癌上也會看到類似的效果。結論，蕾莎瓦和樂衛瑪是目前建議的第一線用藥，至於其他標靶藥，目前都還只是第二線用藥，像是Ramucirumab與 cabozantinib則是尚未拿到台灣衛福部的適應症。免疫治療或是免疫細胞治療。先講免疫治療，目前主流就是最熱門的檢查點抑制劑，第一個藥就是保疾伏 Nivolumab，目前美國 FDA通過的適應症是晚期肝癌，在用過標靶藥物無效後，可以使用這個藥。當初臨床試驗，整體有效率可以達到 15－20％的有效率；另外針對之前用過標靶沒效的病人，客觀有效率達19％，腫瘤完全消失的比率在3%左右；不過在2019年保疾伏和蕾莎瓦相比的研究結果，卻發現兩組病人最終存活率並沒有統計上的意義，代表的是免疫療法並不能做為肝癌的一線治療。至於目前另一個熱門藥，吉舒達 Pembrolizumab，2018年發表它的一／二期臨床試驗，客觀有效率可達16.3％，但是延伸到三期的臨床試驗後，不論是整體存活率或是有效控制存活率，在統計學上與使用安慰藥相比並沒有看到任何好處，這是非常有趣的結論，雖然很多人認為跟研究案當初選擇病人有關，但是是不是也代表慎選病人是非常重要的一件事。也因為這個研究案的發表，所以部分人認為吉舒達的表現可能會比保疾伏來得差，但是就上面的解讀來看，其實很難說哪一個有效。不過要注意免疫治療可能的副作用，大約在1-10％，最危險的就是免疫風暴，體內免疫力過強，導致免疫細胞攻擊自己的器官，像是肺炎，肝炎，甲狀腺炎導致功能低下，腸胃炎，甚至是腸胃道出血，或是皮膚紅疹等。再來就是免疫療法對於肝癌來說，並不像肺癌或是黑色素癌有特殊的檢查可以確定免疫療法是否有效，像是保疾伏在當初的研究中發現腫瘤PDL1 level並不影響治療的效果，所以那些人可以用或是不該用，仍不得而知。目前健保給付的條件是一年內曾經接受過三次栓塞治療失敗與一線標靶藥失敗時，可以申請免疫療法，以兩個月為一次評估。目前未來走向會走到多藥物組合，像是免疫加標靶，或是免疫加上其他藥物。 2019年有一個非常重要的免疫療法加上標靶藥物結果發表，就是 atezolizumab／bevacizumab 組合(癌自禦／癌思停)挑戰目前的一線用藥蕾莎瓦成功，有效控制率可以達到36％，腫瘤完全消失的比例可以達到將近10％，平均存活可以達17.1個月，到研究發表時，還有病人存活。這是相當振奮人心的結果，代表未來晚期肝癌的一線治療將會改寫。問題是在這個研究中也發現，中度到重度副作用比例也跟著上升，將近50％，雖然與蕾莎瓦組相比沒有差異，但是與過往其他單用免疫藥結果相比高 2-3倍，代表是病人如果狀況不好，多藥物組合使用必須非常小心，高效果也可能帶來高風險。另外正在走的研究案，像是保疾伏加蕾莎瓦或是 cabozantinib、吉舒達加樂衛瑪或是抑癌寧加 CTLA-4抑制劑，未來也都可能改寫肝癌的後線治療。免疫療法其實還有一塊就是免疫細胞療法，早期使用腫瘤抗原讓身體Ｔ細胞產生辨識後，再將這些Ｔ細胞打回身體。問題有兩個，一個是Ｔ細胞能不能辨識腫瘤抗原?另一個是打回去的Ｔ細胞，能不能順利增生?這兩樣決定免疫細胞療法是否能夠成功。其實免疫細胞療法已經很久了，問題是成功率不高，大約就是兩成的機會，但是無法完全控制。現在走向會再加上其他細胞，像是NK細胞或是DC細胞，因為它們都是所謂的都是抗原呈現細胞，所以希望藉由它的辨識癌細胞抗原的能力，帶動所有免疫細胞的攻擊，不過現階段的有效報告不多，所以沒有結論，不過因應細胞特管辦法的成立，台灣目前已經有幾家醫院可以進行相關治療。至於網路上常見的久留米或是蓮見疫苗就不說了，完全沒有新的進展，而且之前的文章看起來也無效。『肝癌的治療，除了手術，電燒和肝臟移植外，後面的治療效果幾乎都很慘，其實連前面的效果都不見好』，這是在前兩版中提到的描述。目前來看，隨著新技術、新藥與免疫療法的發展，已經突破10年來的僵局，尤其是對於晚期肝癌來說，不再是完全無藥可用的局面，甚至是多方面的治療，像是栓塞加放射線加標靶治療，免疫療法加標靶療法，甚至是手術後加上免疫療法鞏固的研究案都正在進行，但是伴隨而來的問題卻是哪些人該用什麼樣的治療，以及必須衡量治療腫瘤的效益以及避免肝臟本身功能被破壞，導致治療失敗，都是下一個階段要面對的問題。依照目前來看，能夠手術或是換肝，或是電燒還是治療的首選，因為除了治療腫瘤外，手術取得檢體，可以給我們最多的資訊，像是腫瘤特性等等，藉以評估患者的預後；換肝可以同時解決肝癌與肝硬化的問題，也是目前復發機率最低的手段，問題在於植體的取得。質子可能在未來會是局部治療的選擇之一，而多藥物結合則是另一個後線治療可能的方向。再來新技術與新藥代表的是健保可能尚未給付，因此對於病家來說，經濟負擔也是必須考量的一環。 -- ※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc), 來自: 180.131.125.122 (日本) ※ 文章網址: https://www.ptt.cc/bbs/Anti-Cancer/M.1576341034.A.A65.html

推 tonybin: 未看先推 12/15 01:13

推 kymcoco: 推 12/15 06:33

推 lily520: 感謝c大，辛苦了！長知識，感恩。 12/15 08:12

推 deepj: 推 12/15 08:19

推 ken0822: 感恩專業衛教～～ 12/15 10:10

推 cerwvk: 推 12/15 10:11

推 psynanako: 感謝分享很清楚 12/15 14:43

推 Motor: 感謝 12/15 16:24

推 givemefun: 專業推！！ 12/15 18:12

推 gilikl: 謝謝分享 12/15 20:32

推 pcee: 推y 12/15 23:46

推 jzbobby: push 好醫師 12/16 12:07

推 lPla: 推 12/16 12:55

※ 編輯: chooser (180.131.125.122 日本), 12/16/2019 13:50:15

推 Iamboy183: 推！ 12/16 17:52

推 damonu: 感謝分享！ 12/16 19:33

推 iminyang: 專業推 12/16 22:56

推 ezmlzvu: 推 12/16 23:01

推 fukuspeed: 好文章一定要推 12/17 00:12

推 GentelMark: 推 12/17 00:42

推 admm: 感謝分享！！ 12/17 14:44

推 chichi84: 推 12/17 15:23

推 kming327: 推 12/17 15:29

推 custptt: 推~ 12/19 14:31

推 chdora: 謝謝醫師花時間分析分享 12/19 22:47

推 peiyuchen: 推 12/19 23:25

推 renblue: 專業推 12/20 08:29

推 qr1348: 那麼打b肝疫苗和不菸酒外還能怎麼保肝呢 12/21 07:59

推 fongji: 謝謝分享新知 12/22 00:56

推 b24222001: 回樓樓上，維持正常作息和健康飲食也是必要的，nonalc 12/22 20:24

→ b24222001: oholic fatty liver disease (NAFLD)也會增加肝癌風險 12/22 20:24

推 HXZ: 推 12/31 08:54

推 gogovolley: 感謝c大的分享，受益良多 07/11 00:41

推 cc0219: 謝謝分享! 08/22 21:28

推 ntp915619: 推 04/24 12:41

推 soar528: 推謝謝分享 06/05 11:21