[討論] 流感疫苗

[needwing (玻璃窗上的蒼蠅....)]

起心動念想要討論疫苗有一段時間，但礙於自身才疏學淺，
一直整理不出一個頭緒來請大家指教。

今天一時興起想來談談今年的季節性流感疫苗。究竟美國CDC所
採用的 FLU vaccine 和台灣國產及進口的FLU vaccine有何不同??
主要討論3個方向1.病毒株的選擇2.製程的差異3.檢驗方法與規格
希望拋磚引玉，帶來對生技板有益的討論。

在疫苗要生產之前，和所有製造業一樣，要先知道量具和製具在那裡。
每年的2月左右WHO會綜合世界各重要研究單位的數據，提出建議的季
節性流感疫苗株，各國的疾病管制主管單位就會設法取得當年度所建
議的疫苗株、標準病毒、標準血清，來建立疫苗的製造及檢驗方法。
因世界各地的檢體經各國主管單位分離 放大 分型之後會送到WHO的
實驗室，用以建立當年度疫苗株、標準病毒、標準血清。實驗室如下列

Atlanta, Georgia, USA (Centers for Disease Control and Prevention, CDC);
London, United Kingdom (National Institute for Medical Research);
Melbourne, Australia (Victoria Infectious Diseases Reference Laboratory);
Tokyo, Japan (National Institute for Infectious Diseases); and
Beijing, China (National Institute for Viral Disease Control and Prevention).

有了種子和量具，接下來就要考慮如何製造。

今年美國核准的季節性流感疫苗大致可分為下列幾種
(資料來源http://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/vaccines.htm)
1 Egg-based
 1.1 不活化疫苗
  1.1.1 三價不活化疫苗:BioCSL / ID Biomedical Corporation of Quebec
                       / GSK/ Novartis / Sanofi Pasteur

  1.1.2 四價不活化疫苗:ID Biomedical Corporation of Quebec / GSK
                        / Novartis / Sanofi Pasteur
 1.2 四價減毒疫苗:MedImmune

2  Cell-based
 2.1 三價重組蛋白疫苗: Protein Sciences
 2.2 三價不活化疫苗: Novartis

Egg-based顧名思義就是以雞胚胎蛋所製造出來的疫苗，依其所
選用的疫苗株的多寡，可分為三價疫苗和四價疫苗，甚至五價，
也就是打了疫苗之後，身體可以主動辨識三種、四種流感病毒或
是五種流感病毒。

下列是上述疫苗所選用的病毒株
A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus
A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2)-like virus
B/Phuket/3073/2013-like virus.
B virus (B/Brisbane/60/2008-like virus). 第四價

Egg-based又可分為不活化疫苗和減毒疫苗，差別在於
疫苗中的病毒是死的還是活的。流感疫苗不活化目前
主流方法是使用福馬林或是BPL，福馬林是藉由將流感
病毒的表面抗原變性，讓表面抗原失去作用，而BPL則
是破壞核酸。而為了讓疫苗更安全，在不活化之前上
述所有不活化疫苗都經過裂解(以介面活性劑溶解流感
病毒的脂質外套膜)再經過純化，獲得流感病毒膜蛋白
，這種疫苗稱為裂解型(Split)疫苗。另一種製程式在
裂解後，又進一步將流感病毒的HA及NA純化，這類型
的稱為次單位(Sub-unit)疫苗。

而減毒疫苗就是將流感病毒，在不同環境不停的繼代，
或是經基因重組，篩選出致病力差但是抗原性好的病毒
株，經培養放大病毒量，再進一步純化。

Cell-based流感疫苗今年美國CDC採用了兩家不同廠商
的疫苗，諾華是MDCK(狗腎細胞)所生產的次單位不活
化疫苗，Protein Sciences則是SF-9(秋夜盜蛾細胞)
改良細胞株expresSF+®所表現的重組HA蛋白疫苗。

知道了怎麼製造疫苗之後，就該來評比一下各種不同的疫苗。

因為流感疫苗的歷史久遠，所以各種藥典的檢驗方法
可以說如出一轍，在此就不一一贅述(其實是懶....)

反正重點就是HA含量(有效成分)，不該有的成分(host Genome,
host protein,Formalin,BPL,Endotoxin........)
HA的標準DOSE是15ug /strain/dose，所以三價疫苗就
會含有45ug/dose的HA蛋白。但活毒疫苗就不適用這個
標準，而是要去定病毒量，MedImmune有它自己一套螢
光定量方法，而不是用TCID50或是CFU。

Protein Sciences的疫苗因為是重組蛋白，所以免疫
原性還是沒辦法和真實病毒相比，它的HA劑量是
45ug/strain/dose，所以三價重組蛋白疫苗劑量會是
135ug/dose。而疫苗相對於人體畢竟是外來物，所以
希望是劑量越低越好，以日本腦炎疫苗為例，劑量是
6ug/dose。

瞭解了美國人用什麼疫苗，接下來看看台灣用了什麼
樣的疫苗。去年台灣CDC採購了三家不同廠商疫苗，
疫苗類型、不活化方式和劑量如下列。

AdimFlu-S   Split     Formalin 45ug /strain/0.5mL ;22.5 ug/strain/0.25mL
AGRIPPAL S1 Sub-unit  Formalin 45ug /strain/0.5mL
Vaxigrip    Split     Formalin 45ug /strain/0.5mL ;22.5 ug/strain/0.25mL
(0.25mL是給6個月以上，3歲以下的小朋友打的)

三家疫苗檢驗都符合中華藥典標準，當然國家標準
只是最低的底限，到底孰優孰劣還必須進行，血清
轉換率及中和試驗才能判定疫苗效價，還有不良反
應監測了解副作用，再由藥害委員會比對各種不良
反應，判定是否與疫苗有關，例如施打疫苗與否的
流產比率是否有不同。通報不等於就是有關。

花了四個多小時......眼睛都花了.....
粗略的介紹了美國和台灣所使用的季節性流感疫苗，
希望板友們不吝賜教，雖然常常怨嘆台灣的生技人
就像玻璃窗上的蒼蠅，但是心裡還是由衷的期盼台
灣的生技產業能夠更進步，而不是被當作炒作股票
坑殺散戶的工具。


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推 HaGa5566: 您真用心，小弟新鮮人先推
推 skyyo: 中華藥典雖然也能算 但真的小錢 生產製造請幾個工程師嚕一
→ skyyo: 嚕 成本不大 上市前的臨床非臨床資料與上市後試驗花的兇 而
→ skyyo: 且這些並不是說台灣市場小 就可以來打個折 nvs姑且不論 gsk
→ skyyo: 為了一支疫苗可以在台灣作多少試驗?
→ skyyo: 裕隆也覺得納智捷棒棒 你上網po文裕隆老師傅也會拿些摩打杲
→ skyyo: 裕隆也覺得納智捷棒棒 你上網po文裕隆老師傅也會拿些摩打知
→ skyyo: 識來嗆你 你知道馬達要繞漆包線嗎 哦我小時候是有幫我的四
→ skyyo: 驅車繞過啦
→ skyyo: 衝阿旋風衝鋒!!
→ skyyo: 補充 我是大陸人啦 台灣是我們中國不可分割的一部份
→ skyyo: 所以我在說我們陸產疫苗兒喲
→ needwing: 一隻新疫苗的要符合中華藥典，通過TFDA查廠，到上市販售
→ needwing: ，所投入的成本都是數十億，包括國光，從來都不會是小錢
→ needwing: ，中華藥典也是跟隨著美國藥典、歐洲藥典的規格，不是只
→ needwing: 有規範規格，也包括檢驗方法和設備，而這些檢驗又需GMP
→ needwing: 系統下，控制環境和硬軟體記錄。國光的產品走不出台灣，
→ needwing: 不是單純的品質問題。順便一提，國光也能接國外藥廠代工
→ needwing: 的訂單，並已通過歐盟的查廠。雖然國光的確還要再進步，
→ needwing: 但真的不是一無是處。
→ skyyo: 我必須要先說你真的很認真 祝福未來接觸更多決策面
→ skyyo: 哪像咱陸產疫苗從業人員 都把質疑的當成反革命的反動鸚鵡
推 siang: 好險我和樓上不同國家
推 CErline: 據我知道製程沒什麼不同，當初建廠就是按國外製程需求
→ CErline: 去做規畫，買什麼設備，用什麼條件都是依照國外建置
→ skyyo: 樓上說到一個spec以外的重點 照理說process is product
→ skyyo: 反過來說製程不一樣就是不一樣的產品>_o
推 rhizotonia: 實驗室是不是漏了 NYMC
→ needwing: 假如不是關鍵製程的更改，也不一定會視為新產品，也可以
→ needwing: 比對試驗證明不影響品質，就可避免重新從臨床一期開始試
→ needwing: 驗。
→ skyyo: 恩恩 誰該負責判定呢o'_'o
推 hoyoyo: 能不能通過國際查廠才是關鍵，否則自己覺得自己做的多好
→ hoyoyo: 卻無法獲得國際認同是沒有用的，國光是少數獲得歐盟認證
→ hoyoyo: 的亞洲疫苗廠，目前中國還沒辦法做到
推 CErline: 蛋胚製程沒有什麼太大變化啊，就病毒株不一樣的小調整
→ skyyo: o'_'o
推 andyssfresh: 推
推 AngelMAyCry: 聽說國產疫苗的不良反應好像明顯高出不少?