罹患失智症有機會痊癒嗎？阿茲海默藥物開發的辛酸血淚史
http://pansci.asia/archives/124107
作者 / 李姿涵
2015 台北醫學大學藥學系畢業
2015- 台灣大學藥理學研究所 碩士班直升博士班
你是否覺得自己經常忘東忘西，記憶力越來越差，甚至被朋友開玩笑說「你是失智喔」？
不過別以為這只是開玩笑，失智症患者的確存在於你我生活中，而且比例越來越多。如果
有一天，自己真的得到失智症該怎麼辦？目前有沒有藥物可以治療？到底藥物發展遇到什
麼困境？我們又該如何面對？
目前的失智症藥物只能延緩病程，無法治癒疾病
隨著高齡化社會的來臨，失智症議題逐漸被廣泛討論。失智症人口的增加不僅發生在台灣
，在全世界的盛行率也越來越高 [1-3]。而失智症的諸多種類中，最常見且最被廣泛研究
的是阿茲海默症（Alzheimer’s disease），目前治療方式主要使用藥物改善臨床症狀，
延緩認知功能退化，藥物主要有膽鹼酶抑制劑（cholinesterase inhibitors） 以及
NMDA 受體拮抗劑（NMDA receptor antagonists）[4]。
然而，現有的藥物只能延緩病程，而且臨床效果似乎不是很好 [5、6]，也無法治癒疾病
。此外，自從2003年 NMDA 受體拮抗劑（Memantine） 通過美國食品藥物管理署（FDA）
上市到今天，這十多年的時間竟然都沒有出現新的藥物。為什麼阿茲海默症的藥物需求如
此急切，開發的速度卻如此緩慢呢？是不是遇上了什麼難以突破的瓶頸？
「澱粉樣蛋白」就是阿茲海默症的兇手？
有鑑於先前藥物效果有限，越來越多科學家開始從了解疾病根本原因著手研究，希望藉由
調節疾病病程，以延緩臨床上認知功能障礙或甚至促進認知功能。阿茲海默症的病因目前
被認為和大腦中β澱粉樣蛋白（β-amyloid）的過度堆積影響神經間的聯繫，甚至造成神
經細胞死亡有關 [7-11]。因此，藥物研發大多根基於澱粉樣蛋白假說 （amyloid
hypothesis），針對如何減少澱粉樣蛋白的產生，或清除澱粉樣蛋白的堆積。
近十多年來，科學家研發出抑制澱粉樣蛋白產生的 γ-secretase inhibitors，以及將澱
粉樣蛋白清除的單株抗體 （anti-amyloid antibodies）。但這些藥物雖然在動物實驗及
臨床試驗一、二期有些不錯的成果 [12-17]，卻在第三期臨床試驗中相繼宣告失敗。有的
是因為副作用太大而終止試驗 [18]，有的即使能減少澱粉樣蛋白堆積，卻無法顯著改善
病人的認知功能 [19，20]。在接二連三的挫敗後，科學家們努力檢討到底哪個環節出了
問題。與此同時，有越來越多聲音指向源頭：會不會是一開始澱粉樣蛋白假說就出了問題
？
澱粉樣蛋白假說經得起科學考驗嗎？
澱粉樣蛋白假說建立至今已 25 年之久 [21，22]，雖然目前還沒被證明，卻也沒有足夠
證據推翻。面對這個具有許多爭議性的假說，科學家仍努力用各種實驗數據去支持、修改
、提出疑問 [23]，目的就是為了更瞭解阿茲海默症真正的原因，才能開發出關鍵性的治
療藥物。
此外，雖然前述的藥物臨床試驗失敗了，但也不代表澱粉樣蛋白假說是錯的，這些抗體也
不是毫無價值 [24]。科學家指出：早在病人出現阿茲海默症臨床症狀前的十幾年，他們
的腦部就已經有澱粉樣蛋白的堆積 [4]，因此，許多專家認為這些抗體治療的對象應該要
更提前到臨床症狀還沒出現的病人（asymptomatic patients）[24, 25]，這似乎又讓抗
體治療燃起一絲希望。目前至少有五個預防試驗（prevention trials），針對臨床症狀
還沒出現但經過其他方式診斷為阿茲海默症的病人，或是高風險族群來做試驗 [24]，不
論結果是什麼，都可以更進一步確認澱粉樣蛋白及抗體在阿茲海默中的角色。
基礎研究的科學家又是如何看待臨床試驗的失敗？
基礎研究和臨床研究的關係密不可分，臨床試驗的失敗對於基礎研究人員來說也是一大挫
折。一個新藥研發到上市，通常要經過臨床前的細胞、動物實驗，再進入臨床試驗三期，
才有機會獲得 FDA 核准上市 [26]。為什麼在臨床前實驗看似有效，到臨床試驗卻一一陣
亡了呢？原因其中之一可能是老鼠實驗取得的成功模式，可能無法完全套用到人體內的實
際情形。從基礎到臨床中間其實一直存在很大的鴻溝，許多專家認為基礎研究多使用的老
鼠模型，並無法從其中推斷人類的情況。
那麼接下來的路要怎麼走？
看到這裡是否覺得萬一得病就要世界末日了 [註1]？千萬別灰心呀！科學家在疾病模型方
面投入許多心力且已經有些突破囉！
以阿茲海默症模型來說，二十年前科學家就已經以基因轉殖鼠模擬發病狀況 [27]；到了
近幾年幹細胞研究盛行，出現了將人類的細胞做成誘導性多功能幹細胞 （iPSC）、再分
化成神經細胞的模型 [28，29]，從這樣的模型的確發現有些病理現象和以往動物模型有
些不同，而且和病人更接近。當將人類基因角色考慮至其中，可以藉此更了解疾病分子層
面的機轉 [30]，像是正常人與病人間有哪些基因表現不同？了解這些基因是如何被調控
？和澱粉樣蛋白之間又存在什麼關係？期望能一步步揭開澱粉樣蛋白的神秘面紗。當研究
模型越接近真實人體的情況時，或許可以縮小基礎到臨床研究的間隙。
聽起來或許有點八股，但這就是做研究吸引人的地方呀！即使困難重重，總是有預料之外
的驚喜，好的、壞的，都將成為下一個研究中重要的養分。阿茲海默藥物開發是條漫長未
知的路，但在這條道路上的夥伴們，無論是實驗室基礎研究的科學家、到醫院藥廠臨床實
驗設計的研究人員，都有希望為人類改善些什麼的熱血與使命感。哪怕畢生的研究只是科
學史上的一小步，大家堅信總有戰勝疾病的那一天。
[註1]：這篇主要討論藥物研發困境，對於疾病照護有相關疑問可以參考台灣失智症
協會網站。
參考文獻
國際失智症協會（Alzheimer’s Disease International）
美國阿茲海默症協會（Alzheimer’s Association）
台灣失智症協會
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